Acid folic và vai trò của acid folic trong phòng ngừa dị tật ống thần kinh trong thai kì

Dị tật ống thần kinh là một trong những dị tật bẩm sinh có thể gặp, xảy ra khi một phần của ống thần kinh không đóng kín bình thường trong tuần thứ ba và thứ tư sau khi thụ thai. Tỉ lệ mắc dị tật ống thần kinh tại Đông Nam Á 15,8 trên 10.000 ca sinh [2]. Dị tật này có thể liên quan đến đốt sống, tủy sống, hộp sọ và/hoặc não không phát triển bình thường, có liên quan đến việc thiếu hụt acid folic trước và trong thai kì [3]. Bài viết này thảo luận về vai trò của việc bổ sung acid folic trong phòng ngừa dị tật ống thần kinh và liều lượng cần bổ sung trước và trong thai kì.

Hình 1: Hình ảnh dị tật ống thần kinh (sưu tầm)

Hình ảnh trên minh họa các dị tật ống thần kinh ở thai giai đoạn sớm, gồm nhiều phần:

(a) Anencephaly – vô sọ:
Hình ảnh trẻ sơ sinh bị vô sọ hay còn gọi là thiếu một phần não, tổ chức não của thai nhi không có đủ vòm sọ và thiếu phần xương, da bao phủ bên ngoài. Đây là dị tật rất nặng và nguy hiểm của hệ thần kinh.

(b) Phôi thai giai đoạn sớm – khiếm khuyết đóng ống thần kinh vùng đầu:
Ảnh phôi cho thấy phần đầu phôi không đóng kín, các mũi tên chỉ vùng bất thường ở cực đầu – giai đoạn đầu của vô sọ.

(c) Spina bifida (nứt đốt sống) – dạng hở:
Hình minh họa cấu trúc giải phẫu: đốt sống không khép kín, màng cứng, tủy sống và dịch não tủy lồi ra ngoài tạo túi thoát vị. Ảnh trẻ sơ sinh xuất hiện khối lồi ở vùng thắt lưng.

(d) Phôi thai – khiếm khuyết đóng ống thần kinh vùng đuôi:
Mũi tên chỉ vùng đuôi phôi không đóng kín, liên quan đến nứt đốt sống [4].

Acid folic và vai trò của acid folic trong phòng ngừa dị tật ống thần kinh

Khái niệm acid folic và cơ chế dược lý

Thuật ngữ về folate và acid folic thường được sử dụng thay thế cho nhau. Trong đó, folate là một loại vitamin B (B9) tan trong nước, có trong thực phẩm tự nhiên, còn acid folic là dạng tổng hợp của folate [5]. Acid folic là một loại vitamin B phức hợp tan trong nước, có tên gọi bắt nguồn từ "folium" (tiếng Latinh nghĩa là “lá”) vì nó được chiết xuất lần đầu tiên từ lá rau bina. Theo một nghiên cứu vào năm 1931, lá rau bina đã được sử dụng để chiết xuất men trong điều trị chứng thiếu máu hồng cầu lớn ở phụ nữ mang thai ở Ấn Độ, chất này sau đó được xác định là folate. Sau đó, acid folic được Mitchell và cộng sự phân lập vào năm 1941 và được chứng minh là một yếu tố tăng trưởng cho Streptococcus lactis [1]. 

Dạng hoạt động của folate trong cơ thể là “acid tetrahydrofolic”, hoạt động như một coenzym trong nhiều phản ứng trao đổi chất thiết yếu. Các coenzyme folate đóng vai trò là chất nhận và chất cho các đơn vị 1-carbon trong các phản ứng này. Quá trình tổng hợp acid amin methionine từ homocysteine cần có coenzyme folate và thêm vào đó là vitamin B12. Do đó, nồng độ homocysteine tăng cao có thể là dấu hiệu của sự thiếu hụt folate. Acid tetrahydrofolic rất cần thiết cho quá trình tổng hợp cũng như sửa chữa các nucleic (DNA và RNA) và sự hình thành tế bào máu [1]. Acid folic cũng tham gia vào hoán chuyển các acid amin (dị hóa histidin thành acid glutamic, hoán chuyền giữa serin và glycin, chuyển homocystein thành methionin) và sản sinh format. Acid folic làm tăng đào thải acid formic, một chất chuyển hóa trong nhiễm độc methanol [6].

Hình 2: Acid folic và tác dụng phòng dị tật thai nhi  [7]

Một số nghiên cứu về vai trò của acid folic trong phòng ngừa dị tật ống thần kinh 

Trên phụ nữ có sử dụng thuốc chống động kinh: Một số ASM (Anti-Seizure Medications: Thuốc chống động kinh) bao gồm carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin và valproate có thể tác động vào quá trình chuyển hóa acid folic [8]. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng valproate và phenytoin làm giảm nồng độ folate và tăng nguy cơ dị tật ống thần kinh. Valproate cũng có thể làm giảm sự hấp thụ các chất chuyển hóa acid folic của não và nhau thai [9]. Một số nghiên cứu quan sát ở phụ nữ mắc bệnh động kinh đã không chứng minh được việc giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh khi sử dụng acid folic trước khi thụ thai so với việc bổ sung acid folic muộn trong thai kỳ [10]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Viện Y tế công cộng Na Uy (MoBa) cũng báo cáo rằng việc sử dụng acid folic trước khi thụ thai của các bà mẹ dùng ASM có liên quan đến tỷ lệ sinh non giảm (OR 3,3; 95% CI 1,2-9,2) nhưng không có lợi ích nào về nguy cơ tiền sản giật hoặc trẻ sơ sinh nhẹ cân so với tuổi thai [11]. 

Các nghiên cứu khác: Nghiên cứu tác động phát triển thần kinh của thuốc chống động kinh (NEAD), chỉ số thông minh (IQ) trung bình cao hơn ở trẻ 6 tuổi có mẹ dùng acid folic trước khi thụ thai so với trẻ có mẹ không dùng acid folic trước khi thụ thai và chỉ bắt đầu dùng acid folic muộn hơn trong thai kỳ [12]. Bên cạnh đó, một nghiên cứa MoBa (Viện Y tế công cộng Na Uy) cũng cho thấy nguy cơ mắc tự kỷ cao hơn đáng kể ở trẻ 18 tháng tuổi ([OR] 5,9, 95% CI 2,2-15,8) và 36 tháng tuổi ([OR] 7,9, 95% CI 2,5-24,9) ở trẻ có mẹ không dùng acid folic bổ sung so với trẻ có mẹ đã dùng acid folic [13].

Nguồn bổ sung Acid folic

Acid folic có trong các loại vitamin tổng hợp, vitamin dành cho bà bầu và dưới dạng thực phẩm bổ sung acid folic đơn thành phần. Các thực phẩm tự nhiên như rau lá xanh, rau bina, lá củ cải, khoai tây, mầm lúa mì, men, đậu khô, các loại đậu, trái cây (họ cam quýt và nước ép) và nội tạng (gan, thận) là những nguồn thực phẩm rất giàu folate. Hầu hết các folate trong thực phẩm tồn tại dưới dạng polyglutamate được chuyển hóa thành dạng monoglutamate và hấp thụ ở đoạn đầu ruột non. Tuy nhiên, cơ thể chỉ hấp thụ khoảng 50% folate từ thực phẩm. Các phương pháp chế biến như hầm lâu, chế biến sẵn và việc bảo quản không đảm bảo có thể phá hủy một phần folate trong thực phẩm tự nhiên [5].

Hình 3: Các loại thực phẩm tự nhiên giàu acid folic [14]

Khuyến cáo liều dùng của Acid folic

Theo khuyến cáo của Bộ y tế, nhu cầu khuyến nghị của folate là 600 µg/ngày đối với phụ nữ có thai và 500 µg/ngày đối với phụ nữ cho con bú [15]. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được khuyến cáo đường uống : 400 µg đến 800 µg/ngày. Việc bổ sung nên bắt đầu ít nhất 1 tháng trước khi mang thai và tiếp tục cho đến tuần thứ 12 của thai kỳ [16]. Đối với các bệnh nhân có nguy cơ, khuyến cáo mức liều được đưa ra như sau: 

• Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản có nguy cơ dị tật ống thần kinh thấp (Bao gồm: Phụ nữ không có tiền sử gia đình bị dị tật ống thần kinh hoặc sinh con bị dị tật ống thần kinh trước đó, không mắc các bệnh béo phì, đái tháo đường, không sử dụng thuốc chống động kinh, không kém hấp thu) được khuyến cáo uống multivitamin chứa 400 µg acid folic mỗi ngày một lần, bắt đầu ít nhất một tháng trước khi thụ thai và tiếp tục trong suốt thai kỳ, phù hợp với hầu hết các hướng dẫn [1], [5].  

• Đối với phụ nữ có tiền sử mang thai bị dị tật ống thần kinh (NTD) hoặc bản thân hoặc người cha mẹ có tiền sử NTD, khuyến cáo liều 4000 µg acid folic/ngày, bắt đầu ít nhất một tháng (và lý tưởng nhất là ba tháng) trước khi thụ thai và tiếp tục trong suốt ba tháng đầu thai kỳ. Theo nhiều các hướng dẫn, liều lượng được giảm xuống còn 400 µg/ngày sau ba tháng đầu thai kỳ [1], [5].

Đối với phụ nữ thuộc các nhóm nguy cơ khác, liều lượng acid folic tối ưu vẫn chưa rõ ràng và các hướng dẫn cũng như ý kiến ​​chuyên gia còn nhiều sự khác nhau:

• Bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc dị tật ống thần kinh: Khuyến cáo liều 1000 µg/ngày, uống ít nhất một tháng trước khi thụ thai và trong suốt ba tháng đầu thai kỳ. Liều lượng được giảm xuống còn 400 µg/ngày sau ba tháng đầu thai kỳ [5].
• Bệnh nhân sử dụng thuốc chống động kinh/chống co giật: Nhiều hướng dẫn khuyến nghị ít nhất 400 µg/ngày  (nhưng một số tài liệu đưa ra mức khuyến nghị ít nhất 1000 µg/ngày), bắt đầu ít nhất một tháng trước khi mang thai và tiếp tục trong suốt thai kỳ. Liều cao hơn (2000 đến 4000 µg mỗi ngày) được khuyến nghị trong giai đoạn trước khi thụ thai đối với những người đang dùng carbamazepine hoặc valproate [5].
• Bệnh nhân có sử dụng các loại thuốc khác có liên quan đến việc giảm lượng acid folic có sẵn (ví dụ: triamterene , trimethoprim , sulfasalazine ): Khuyến cáo uống 1000 µg/ngày ít nhất một tháng trước khi thụ thai và trong suốt ba tháng đầu thai kỳ. Liều lượng được giảm xuống còn 400 µg mỗi ngày sau ba tháng đầu thai kỳ [5]. 
• Bệnh nhân có tiền sử dị tật bẩm sinh khác (sứt môi/hở hàm ếch, dị tật tim bẩm sinh, dị tật giảm chi, dị tật đường tiết niệu, não úng thủy bẩm sinh) ở bản thân, bạn đời, con cái trước đó hoặc người thân: Khuyến cáo uống 1000 µg/ngày ít nhất một tháng trước khi thụ thai và trong suốt ba tháng đầu thai kỳ. Tuy nhiên, liều 400 µg mỗi ngày trong suốt thai kỳ cũng là một liều thường có thể được xem xét [5]. 

Rủi ro tiềm tàng của việc sử dụng acid folic liều cao 

Một số chuyên gia đã khuyến nghị sử dụng acid folic liều cao (4000 µg đến 5000 µg/ngày) cho tất cả phụ nữ dùng thuốc chống động kinh [17]. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu về rủi ro tiềm tàng liên quan đến việc sử dụng acid folic liều cao. Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở Tây Ban Nha đã chỉ ra trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng > 5000 µg acid folic mỗi ngày trong thời kỳ mang thai có điểm số tâm thần vận động trung bình thấp hơn so với trẻ em có mẹ sử dụng acid folic với liều 400 µg đến 1000 µg mỗi ngày. Một nghiên cứu từ các nước Bắc Âu đã xác định được mối quan hệ giữa việc kê đơn acid folic liều cao cho phụ nữ mang thai bị động kinh dùng ASM và nguy cơ ung thư ở trẻ em [18]. Acid folic liều cao trong nghiên cứu này được định nghĩa là liều 1000 µg/ngày trở lên, nhưng liều trung bình mà phụ nữ bị động kinh dùng là 4300 µg/ngày. Tỷ lệ mắc ung thư đến 20 tuổi ở trẻ em sinh ra từ các bà mẹ bị động kinh dùng acid folic liều cao là 1,5% (95% CI 0,5-3,6%), trong khi đó tỷ lệ này là 0,6% (95% CI 0,3-1,1%) ở trẻ  có mẹ bị động kinh không được kê đơn acid folic liều cao ([OR] 2,7; 95% CI 1,2-6,3). Tuy nhiên, khi phân tích được giới hạn ở các bà mẹ bị động kinh dùng liều 3000 µg acid folic/ngày trở xuống, sự so sánh không còn có ý nghĩa thống kê [19].

Kết luận

Việc bổ sung acid folic làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh, vì folate cần thiết cho sự phân chia tế bào bình thường. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được khuyến cáo nên tiêu thụ 400 µg acid folic mỗi ngày và mức tiêu thụ cao hơn được khuyến nghị cho những người có một số yếu tố nguy cơ [20]. Các sản phẩm thực phẩm chức năng bổ sung vitamin tổng hợp đang được lưu hành trên thị trường hiện nay thường chứa hàm lượng acid folic từ 400 - 800μg, hỗ trợ làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh. Việc giáo dục phụ nữ trước khi mang thai về sự cần thiết của việc bổ sung acid folic trong thai kỳ là rất quan trọng trong các lần khám sức khỏe định kỳ, vì nhiều phụ nữ không biết về lợi ích của acid folic mang lại. Những người không dùng thực phẩm bổ sung vẫn tiêu thụ một lượng acid folic nhất định vì nó là một thành phần tự nhiên có trong nhiều loại thực phẩm và các sản phẩm ngũ cốc [5]. Cần lưu ý chế độ liều dùng acid folic cho đối tượng phụ nữ chuẩn bị mang thai, đang mang thai và đối tượng có nguy cơ cao để đảm bảo sự phát triển khỏe mạnh cho thai nhi.