Chiến lược điều trị suy tim mạn dựa trên phân loại phân suất tống máu

Định nghĩa và phân loại suy tim theo EF

Phân suất tống máu là chỉ số quan trọng phản ánh chức năng bơm máu của tâm thất trái. Dựa vào EF, các hiệp hội tim mạch quốc tế phân loại suy tim nhằm định hướng điều trị và đánh giá tiên lượng cho bệnh nhân. Phân loại suy tim theo EF được coi là nền tảng để lựa chọn chiến lược can thiệp tối ưu [3,4,5].

Phân loại:

- Suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF): Suy tim có triệu chứng với EF ≤40%

- Suy tim phân suất tống máu giảm nhẹ (HFmrEF): Suy tim có triệu chứng với EF từ 40-49%

- Suy tim phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF): Suy tim có triệu chứng với EF ≥50% [1,2,4,6].

Hình 1: Phân loại suy tim

Cơ chế tác động của thuốc

Các hướng dẫn quốc tế gần đây, bao gồm ESC (2021, 2023) và AHA/ACC/HFSA (2022) đều nhấn mạnh tầm quan trọng của mô hình điều trị “4 trụ cột” áp dụng cho bệnh nhân suy tim EF giảm, đồng thời mở rộng bằng chứng lâm sàng cho các nhóm EF giảm nhẹ và EF bảo tồn. Trong đó nhấn mạnh vai trò của SGLT2i trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm, giảm nhẹ và bảo tồn [1,2,4,5,6]. 

Hình 2: Các nhóm thuốc điều trị suy tim

Nhóm ức chế hệ renin-Angiotensin bao gồm ức chế men chuyển (ACEi) hoặc ức chế thụ thể Angiotensin (ARB) hoặc ức chế kép neprilysin và Angiotensin (ARNi)

• Cơ chế nhóm ACEi:

Angiotensin I là một peptide gồm mười axit amin được tạo ra do sự phân cắt renin từ Angiotensinogen và được chuyển hóa thành Angiotensin II có hoạt tính sinh học (một chất co mạch mạnh) nhờ enzym chuyển đổi Angiotensin (ACE) thông qua sự phân cắt của hai axit amin cuối chuỗi. Nó có vai trò như một chất dẫn truyền thần kinh và một chất trao đổi chất của con người. Nhóm thuốc ACEi sẽ ức chế enzyme chuyển hóa Angiotensin I thành Angiotensin II. Từ đó làm giảm nồng độ Angiotensin II, đồng thời làm tăng nồng độ Bradykinin. Kết quả thuốc sẽ tác động điều chỉnh hệ Renin - Angiotensin – Aldosterone (RAA) gây giãn cả động mạch và tĩnh mạch dẫn tới làm giảm tiền gánh và hậu gánh, giảm gánh nặng cho tim [14].

• Cơ chế nhóm ARB:

ARB cạnh tranh chọn lọc lên thụ thể AT1 của Angiotensin II, ngăn không cho Angiotensin II gắn vào AT1=> giảm hoặc ngăn chặn tác động của Angiotensin II, ức chế giải phóng norepinephrine từ các dây thần kinh giao cảm adrenergic => ức chế hoạt động giao cảm trên tim và mạch máu. Làm giãn động mạch và tĩnh mạch, nhờ đó giảm huyết áp, giảm tiền gánh và hậu gánh lên tim [4,14].

• Cơ chế nhóm ARNi:

ARNi (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor) là thuốc ức chế kép Angiotensin và neprilysin. Thuốc bao gồm 2 thành phần hoạt động cùng nhau: thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (Valsartan) và thuốc ức chế neprilysin (Sacubitril). ARNi được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) phê duyệt lần đầu tiên vào năm 2015 để điều trị suy tim EF giảm, đến tháng 2/2021 thì được phê duyệt để điều trị suy tim EF bảo tồn.

Sacubitril (tiền chất) được esterase chuyển đổi thành sacubitrilat trong cơ thể.

Ức chế Neprilysin (NEP): Sacubitrilat ức chế enzyme neprilysin, một enzyme phân hủy các peptide lợi niệu (như BNP, ANP) và các peptide khác.

Tăng cường peptide lợi niệu (NP): Việc ức chế neprilysin làm tăng nồng độ các NP nội sinh, do đó có tác dụng lợi tiểu, giãn mạch, ức chế tái cấu trúc và giảm xơ hóa.

Valsartan là một ARB, ngăn chặn hoạt động của RAA. Tuy nhiên, vì ức chế neprilysin sẽ gây tích tụ Angiotensin II nên chất ức chế neprilysin không thể sử dụng riêng lẻ mà phải được kết hợp với ARB. Sự kết hợp này tạo nên một cơ chế tác động kép, vừa tăng cường các peptide có lợi vừa ức chế các yếu tố gây hại trong suy tim. Hai thành phần này được thiết kế để hoạt động đồng thời, tạo ra hiệu quả điều trị tối ưu [8,13,14].

Chẹn beta giao cảm

• Ức chế thụ thể β₁ ở tim (cơ chế quan trọng nhất)

Khi kích hoạt β₁ bởi noradrenaline → tăng cAMP → hoạt hóa protein kinase A (PKA) → tăng Ca²⁺ vào tế bào qua kênh L-type → tăng co bóp, tăng nhịp tim, tăng dẫn truyền nhĩ thất (AV), tăng tiêu thụ oxy cơ tim [14]

 => Dùng β-blocker làm giảm cAMP/PKA → giảm Ca²⁺ vào tế bào → giảm nhịp, giảm co bóp tạm thời (do đó phải khởi liều thấp tăng từ từ) [4,14].

• Ức chế RAA gián tiếp

Khi giảm kích thích giao cảm → giảm tiết renin từ thận → giảm hoạt hóa RAA → giảm giữ muối nước + giảm xơ hóa cơ tim [14].

Thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid hay kháng aldosterone (MRA)

Aldosterone là một hormone mineralocorticoid do tuyến thượng thận tiết ra, liên kết với một thụ thể ở ống lượn xa của thận → kích thích sự tái hấp thu natri → quá tải thể tích tuần hoàn, phì đại và giảm tưới máu cơ tim.

MRA là chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid → ức chế tái hấp thu natri, tăng giữ kali [4,14,15].

Ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose 2 tại ống thận (ức chế SGLT2)

Điều chỉnh thể tích, tăng nồng độ máu và giảm tiền gánh:

- Ức chế SGLT2 được biểu hiện mạnh mẽ ở ống lượn gần của thận, gây ra lợi tiểu thẩm thấu, gây giảm thể tích máu và huyết tương. Khối lượng hồng cầu không giảm tương ứng dẫn đến tăng nồng độ hồng cầu, tăng hematocrit. SGLT2i làm giảm thể tích huyết tương mà không kích hoạt hệ thần kinh giao cảm hoặc trục RAA. Ngoài ra SGLT2 giảm tái hấp thu Natri ống lượn gần, giảm áp lực lọc giúp cải thiện tình trạng thiếu oxy mô kẽ thận → tăng tiết Erythropoietin [17].

- Giảm tiền gánh: Thuốc ức chế SGLT2 làm giảm tái hấp thu glucose và natri → tăng bài xuất natri và glucose qua nước tiểu, tạo lợi tiểu thẩm thấu nhẹ. Kết quả là giảm thể tích huyết tương, giảm tiền gánh tim [17].

- Giảm dịch kẽ sẽ có lợi cho tình trạng tắc nghẽn và phù phổi trong HF và có thể cải thiện chức năng tim [17]

Cải thiện chức năng mạch máu và giảm hậu gánh:

- Trong HF, có sự hiện diện của rối loạn chức năng nội mô và mạch máu. SGLT2i cải thiện chức năng mạch máu, giảm huyết áp và cải thiện các dấu hiệu của mạch máu, do đó có thể cải thiện chức năng huyết động và tim thông qua việc giảm hậu gánh [11,17].

Liều dùng các nhóm thuốc

Không có thứ tự ưu tiên nào cho việc bắt đầu và/hoặc điều chỉnh liều lượng. Khuyến cáo khuyến nghị cần tiếp cận từng bệnh nhân để quyết định khi nào cần điều chỉnh liều. Việc chỉnh liều lượng thuốc điều trị theo hướng dẫn cần được thực hiện sớm và nhanh nhất có thể, với mục tiêu sử dụng bốn trụ cột chính cho mỗi bệnh nhân. Trong một số trường hợp, có thể bắt đầu phác đồ phối hợp cả bốn nhóm thuốc trụ cột cùng một lúc ở mức liều thấp, và có thể hiệu chỉnh liều nhiều hơn một thuốc tại cùng một thời điểm. Trong các trường hợp khác, có thể cần bắt đầu các nhóm thuốc với trình tự khác nhau và các cách kết hợp khác nhau. Việc khởi đầu và hiệu chỉnh liều cần cân nhắc theo kiểu hình của từng người bệnh [1,2,4,5,6].

Dưới đây là minh họa liều khởi đầu và liều tối đa được khuyến cáo cho các nhóm thuốc điều trị suy tim phân suất tống máu giảm theo AHA và ESC giúp người điều trị có hướng dẫn cụ thể trong thực hành lâm sàng [4,5,6,7].

Bảng 1: Liều dùng của các thuốc

Hướng dẫn điều trị suy tim dựa vào phân suất tống máu

Mục tiêu điều trị

• Giảm triệu chứng (khó thở, phù, mệt mỏi), cải thiện chất lượng cuộc sống
• Giảm nguy cơ nhập viện do suy tim, giảm tử vong
• Ổn định huyết động, ngăn tiến triển nặng hơn
• Kiểm soát các bệnh mắc kèm (tăng huyết áp, bệnh mạch vành, van tim, bệnh lý kèm theo…) [1,2,4,6,10].

Suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF)

Các hướng dẫn điều trị suy tim hiện tại của Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC), Hoa Kỳ (AHA) cũng như Việt Nam đưa ra các khuyến cáo nên sử dụng đồng thời 4 nhóm thuốc trụ cột trong điều trị suy tim phân suất tống máu giảm, bao gồm:

(1) Thuốc ức chế thụ thể Angiotensin-neprilysin (ARNi)/thuốc ức chế men chuyển Angiotensin (ACEi)/thuốc chẹn thụ thể Angiotensin (ARB),

(2) Thuốc chẹn beta

(3) Thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid (MRA)

(4) Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i) [1,2,4,6,7].

AHA khuyến cáo nên sử dụng 4 trụ cột ở liều khởi đầu thấp nhất có hiệu quả, tăng dần liều để đạt mục tiêu [7].

4 trụ cột sẽ được phối hợp điều trị theo từng cá nhân: trạng thái suy kiệt, huyết áp thấp, mạch chậm, sung huyết phổi có thể phối hợp liều thấp hoặc khởi đầu 2 thuốc [1,2,4,7]

ARNi ưu tiên hơn ACEi hoặc ARB. Trên bệnh nhân chống chỉ định ARNi hay ACEi, có thể thay bằng hydralazine/Isosorbide dinitrate [4].

+ Bệnh nhân có quá tải dịch, NYHA* II-IV => chỉnh liều thuốc lợi tiểu

+ Bệnh nhân có triệu chứng cơ năng kéo dài, NYHA III, IV => bổ sung thêm hydralazine/Isosorbide dinitrate

+ Bệnh nhân có tần số tim lớn hơn hoặc bằng 70 mặc dù đã dùng chẹn beta liều tối đa dung nạp được, có nhịp xoang nhanh, NYHA II, III => bổ sung thêm Ivabradine

+ Bệnh nhân đã sử dụng liều tối ưu các nhóm thuốc theo khuyến cáo nhưng tình trạng nặng hơn (nhập viện hoặc cần truyền lợi tiểu) => bổ sung thêm Vericiguat

     *NYHA: Phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim mạch New York

Bảng 2: Phân độ suy tim theo chức năng của Hội Tim mạch New York

+ Digoxin có thể được xem xét sử dụng ở những bệnh nhân bị suy tim tâm thu giảm (HFrEF) có triệu chứng, nhịp xoang mặc dù đã được điều trị bằng ACEi (hoặc ARNi), chẹn beta và MRA, để giảm nguy cơ nhập viện (cả nhập viện do mọi nguyên nhân và nhập viện do suy tim) [4].

Suy tim phân suất tống máu giảm nhẹ (HFmrEF)

BN có tiền sử HFrEF cho thấy sự cải thiện của EF thất trái, được phân loại lại là HFmrEF, nên được tiếp tục điều trị bằng cách duy trì tối ưu hóa các điều trị cho HFrEF. Đối với những BN HFpEF trước đó nhưng có biểu hiện EF thất trái xấu đi và cả những BN HFmrEF dai dẳng, nên sử dụng thuốc chẹn thụ thể beta và thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc ức chế thụ thể angiotensin (ARB) (nếu không dung nạp ACEi) [4,7]

Chưa có thử nghiệm lâm sàng chuyên biệt cho nhóm bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm nhẹ. Tuy nhiên bệnh nhân với EF thất trái 41 – 49 % thường nằm trong nghiên cứu bệnh nhân với HFrEF và HFpEF, cho phép chúng ta áp dụng trong thực hành điều trị HFmrEF. Nhìn chung, bệnh nhân HFmrEF đáp ứng với điều trị nội khoa giống HFrEF [4,6,7].

Để giảm nguy có nhập viện và tử vong do suy tim có thể cân nhắc sử dụng các nhóm thuốc sau:

• Thuốc ức chế thụ thể Angiotensin-neprilysin (ARNi)/thuốc ức chế men chuyển Angiotensin (ACEi)/thuốc chẹn thụ thể Angiotensin (ARB)

- ARNi: Trong thử nghiệm PARAGON-HF bao gồm bệnh nhân EF > 45% mặc dù thử nghiệm không đạt tiêu chí tiên phát, nhưng có hiệu quả theo EF. ARNi so với valsartan làm giảm 22% tỷ lệ tử vong do tim mạch và nhập viên do suy tim ở những người có EF < 57%. Vì vậy, nên quan tâm dùng ARNi cho bệnh nhân HFmrEF [4,6,13].

 - ACEi: Hiện chưa có nhiều thử nghiệm của thuốc ở bệnh nhân HFmrEF. Mặc dù thử nghiệm ở bệnh nhân HFpEF có gồm cả bệnh nhân với EF thất trái > 40%, nhưng không có báo cáo theo tiên lượng EF thất trái. Tuy nhiên, ở bệnh nhân HFmrEF có mắc bệnh mạch vành, tăng huyết áp hay rối loạn chức năng thất trái sau nhồi mái cơ tim có thể cần điều trị thuốc ACEi [1,4,6,14].

- ARB: Không có thử nghiệm lâm sàng nào cho thuốc ARB trên bệnh nhân HFmrEF. Thử nghiệm CHARM – Preserved thất bại trong đạt tiêu chí tiên phát là tử vong tim mạch hay nhập viện vì suy tim. Tuy nhiên, phân tích hồi cứu cho thấy giảm rõ số lượng bệnh nhân nhập viện vì suy tim trong số những bệnh nhân HFmrEF (với xu hướng tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong tim mạch tương tự nhau). Hơn nữa, phân tích các biến cố tái phát cũng cho thấy giảm nhập viện do suy tim trong toàn bộ nghiên cứu CHARM – Preserved, gồm cả bệnh nhân HFmrEF [6].

Trong một phân tích dựa trên cộng đồng lớn ở Thụy Điển, điều trị với thuốc ACEi hay ARB (70% dùng ACEi) làm giảm tử vong ở bệnh nhân suy tim với EF > 40%, và hiệu quả này chủ yếu ở phân nhóm bệnh nhân HFmrEF [6].

Cũng như thuốc ACEi, nhiều bệnh nhân HFmrEF dùng ARB vì các tình trạng tim mạch khác. Vì thế, điều trị với ARB có thể dùng ở bệnh nhân HFmrEF [1,5,6,7].

• Thuốc chẹn beta

 Trong phân tích gộp dữ liệu cá thể hóa 11 thử nghiệm lâm sàng suy tim, thuốc chẹn beta làm giảm tử vong tim mạch và mọi nguyên nhân qua mọi tầng suy tim với EF < 50%. Với bệnh nhân HFmrEF và nhịp xoang, thuốc làm giảm tuyệt đối 4,7% tử vong tim mạch qua 1,3 năm theo dõi [6].

Hướng dẫn hiện nay đề nghị điều trị thuốc chẹn beta để làm giảm tử vong và nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân HFmrEF như HFrEF (carvedilol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol). [1,3,6,7].

• Thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid (MRA)

Ở bệnh nhân suy tim với EF > 45%, spironolacton làm giảm nhập viện do suy tim ở những người có EF < 55%. Xu hướng tử vong do tim mạch (không phải mọi nguyên nhân) là tương đương. Như vậy, điều trị với MRA có thể dùng ở bệnh nhân HFmrEF [1,4].

• Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i):

SGLT2i là nhóm thuốc chữa đái tháo đường đầu tiên cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân HFrEF (giảm tái nhập viện do suy tim) bất kể có đái tháo đường hay không [9,12]. Thuốc được coi là một trong 4 “trụ cột” điều trị HFrEF hiện nay [1,2,4,6]. Tuy nhiên chưa có số liệu trên bệnh nhân HFmrEF. EMPEROR-Preserved (Thử nghiệm Empagliflozin trên BN suy tim mãn tính với phân suất tống máu bảo tồn) cho thấy lợi ích đáng kể của SGLT2i. Sử dụng empagliflozin, ở bệnh nhân HFmrEF và tăng peptid natri lợi niệu giảm 21% về thời gian nhập viện do suy tim hay tử vong do tim mạch. Empagliflozin cũng làm giảm đáng kể tổng số lần nhập viện do suy tim. Đáng lưu ý, lợi ích là tương tự nhau bất kể có hay không sự hiện diện đái tháo đường tại thời điểm ban đầu [6,10,12].

• Lợi tiểu

Dùng để kiểm soát tình trạng sung huyết. Trong HFmrEF, lợi tiểu thường là thuốc đầu tiên sử dụng và có thể phải duy trì khi cần để điều trị và ngăn ngừa quá tải thể tích hay phối hợp điều trị THA [1,6].

• Các thuốc khác:

- Digoxin: Trong thử nghiệm DIG, tỷ lệ bệnh nhân HFmrEF nhập viện ít hơn khi dùng digoxin nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Trong thực hành, ở bệnh nhân HFmrEF và còn triệu chứng suy tim nặng bất chấp điều trị tối ưu ARNi, chẹn beta, MRA, lợi tiểu, chúng ta có thể dùng digoxin để cải thiện triệu chứng và tỉ lệ nhập viện do suy tim. Khi dùng, dùng liều thấp và theo dõi thường xuyên, duy trì nồng độ thấp 0,5 – 0,8 ng/ ml [6].

- Thuốc chẹn canxi (amlodipin, felodipin) dùng an toàn ở bệnh nhân HFmrEF tương tự như bệnh nhân HFrEF. Như vậy ở bệnh nhân HFmrEF khi chưa đạt mục tiêu huyết áp khi đã được dùng các thuốc ACEi, ARB, ARNi, MRA, chẹn beta, chúng ta có thể thêm amlodipin, felodipin để đạt mục tiêu huyết áp. Các thuốc chẹn canxi khác không nên dùng vì thiếu dữ liệu và có thể gây nguy hiểm [6].

Bảng 3: Phân loại nhóm thuốc theo các khuyến cáo

Cập nhật ESC 2023 đã khuyến cáo SGLT2i trong điều trị HFmrEF lên khuyến cáo loại 1 với mức độ bằng chứng cao nhất trong giảm nguy cơ nhập viện và tử vong do suy tim [5].

Suy tim phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF)

Cần tìm và xử trí nguyên nhân, các bệnh đồng mắc tim mạch và ngoài tim mạch ở người bệnh. Đặc biệt, bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu bảo tồn có tăng huyết áp cần kiểm soát chặt chẽ, đạt đích điều trị. Bệnh nhân có kèm theo rung nhĩ cần chú ý các tiếp cận xử trí rung nhĩ tối ưu theo khuyến cáo [1,4,7].

Cho đến nay chưa có phương pháp điều trị nào chứng minh giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và bệnh tật mặc dù có cải thiện ở một số bệnh nhân. Số ca nhập viện do suy tim giảm nhờ candesartan và spironolacton, và có xu hướng giảm khi dùng sacubitril/valsartan mặc dù các thuốc này không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong [4,7].

AHA/ACC/HFSA 2022 khuyến cáo điều trị HFpEF

• Thuốc lợi tiểu được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân HFpEF bị sung huyết để làm giảm các triệu chứng (I)
• ARNi/ARB (IIb)
• MRA (IIb)
• SGLT2i (IIa)

Tương tự HFmrEF, cập nhật ESC 2023 đã khuyến cáo SGLT2i trong điều trị HFpEF lên khuyến cáo loại 1 với mức độ bằng chứng cao nhất trong giảm nguy cơ nhập viện và tử vong do suy tim [5]

ESC 2023 đưa ra khuyến cáo quản lý HfpEF bằng các nhóm thuốc sau:

• Thuốc lợi tiểu quai (I)
• SGLT2i (I)
• Điều trị nguyên nhân, các bệnh lý đồng mắc (I) [5].