Cơ chế tác dụng của Kim tiền thảo trong điều trị sỏi thận

I. Đại cương về bệnh sỏi thận

Sỏi thận ( Nephrolithiasis) là bệnh lý thường gặp nhất của đường tiết niệu, bệnh lý này gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới. Tuổi mắc bệnh thường là từ 30 – 55 tuổi[1].

Tỷ lệ mắc bệnh sỏi thận tiết niệu chung trên toàn thế giới vào khoảng 3% dân số và khác nhau giữa các quốc gia[1].

Chế độ ăn uống không hợp lý (quá nhiều đạm, carbohydrat, natri, oxalat), nhiễm khuẩn tiết niệu, sinh sống ở vùng nóng, vùng nhiệt đới,... là những yếu tố thuận lợi để bệnh sỏi thận tiết niệu dễ phát sinh[1].

Sỏi thận có thể chia thành nhiều loại khác nhau, theo tần suất giảm dần bao gồm: sỏi calci oxalat, sỏi acid uric, sỏi magie amoni calci phosphat, sỏi calci phosphati và sỏi cystine. Ngoài ra còn có một số loại sỏi hiếm hơn như sỏi xanthine và sỏi liên quan đến thuốc. Sỏi thường được hình thành từ các chất có trong nước tiểu – vốn dĩ tan được trong nước tiểu – nhưng khi nồng độ của chúng quá cao vượt quá độ bão hòa, các chất hòa tan này có xu hướng kết tủa và kết dính lại thành tinh thể hoặc sỏi[2].

Việc điều trị sỏi thận rất phức tạp và thường liên quan đến chi phí đáng kể. Thuốc từ dược liệu Kim tiền thảo hứa hẹn là một thuốc tiềm năng để phòng ngừa và điều trị sỏi thận[3].

II. Tổng quan về Kim tiền thảo

Dược liệu Kim tiền thảo là phần trên mặt đất đã phơi hay sấy khô của cây Kim tiền thảo [Desmodium styracifolium (Osbeck.) Merr.], họ Đậu (Fabaceae). Dược liệu có thân hình trụ, cắt ngắn thành đoạn dài 3 cm đến 5 cm, đường kính khoảng 0,2 cm đến 0,3 cm, phủ đầy lông mềm, ngắn, màu vàng. Chất hơi giòn, mặt bẻ lởm chởm. Lá đơn hay kép mọc so le, lá kép gồm 3 lá chét, tròn hoặc thuôn, đường kính 2 cm đến 4 cm, đỉnh tròn, tù, gốc hình tim hoặc tù, mép nguyên, mặt trên màu lục hơi vàng hoặc màu lục xám, nhẵn; mặt dưới hơi trắng, có lông. Gân hình lông chim, cuống dài 1 cm đến 2 cm, hai lá kèm hình mũi mác dài khoảng 0,8 cm. Mùi thơm[4].

Liều dùng và cách dùng: Ngày dùng từ 15 g đến 30 g. Dạng thuốc sắc[4]. Thuốc Desmodin Kim tiền thảo tại Nhà thuốc bệnh viện Đa khoa Phương Đông là dạng viên nén bao phim, trong 01 viên chứa 300mg cao Kim tiền thảo (tương đương 6g dược liệu khô), liều dùng 1 ngày là 6 viên chia 3 lần, lưu ý uống nhiều nước trong thời gian điều trị[5].

III. Cơ chế tác dụng điều trị sỏi thận của Kim tiền thảo

Các thuốc điều trị thường dùng để phòng ngừa và điều trị sỏi tiết niệu như thuốc tăng bài tiết acid uric, thuốc lợi tiểu và thuốc giảm nitơ máu không phải lúc nào cũng hiệu quả toàn diện và có thể gây tác dụng phụ. Các nghiên cứu thực nghiệm và gần đây đã xác nhận rằng các hợp chất có hoạt tính sinh học như flavonoid, acid phenolic, phytosterol, saponin, furanochromone, alkaloid và terpenoid có thể ức chế hiệu quả sự hình thành sỏi calci oxalat – loại sỏi thận phổ biến nhất[3].

Các hợp chất này, được tìm thấy trong nhiều loài thực vật, có các đặc tính như làm tan sỏi, thúc đẩy bài sỏi, chống co thắt, lợi tiểu, kháng khuẩn, chống oxy hóa và kháng viêm – từ đó có thể ức chế quá trình tạo sỏi trong hệ tiết niệu, đặc biệt là các giai đoạn kết tinh, tạo mầm và kết tụ của tinh thể. Dựa trên phân tích hệ thống 163 bài báo gốc từ cơ sở dữ liệu PubMed, Khan và cộng sự kết luận rằng tác dụng chống hình thành sỏi tiết niệu của các chế phẩm thảo dược phần lớn là nhờ các hoạt tính chống oxy hóa, chống viêm và/hoặc lợi tiểu[3].

Kim tiền thảo cũng đã được ghi nhận có khả năng làm giảm lắng đọng calci oxalat trong thận và làm dịu tác hại lên mô do tinh thể gây ra. Theo nghiên cứu của J. Mi và cộng sự, hiệu quả của Kim tiền thảo trong việc ngăn ngừa hình thành sỏi thận oxalat được cho là do làm tăng bài tiết citrat niệu, giảm calci niệu, tăng lượng nước tiểu và tăng tác dụng chống oxy hóa[3].

Thành phần polyphenol có trong Kim tiền thảo có đặc tính chống hình thành sỏi tiết niệu, cùng với các kết quả từ nghiên cứu in vitro (trong ống nghiệm), cho thấy tiềm năng hiệu quả của các chế phẩm dược liệu có nguồn gốc từ cây này trong điều trị bệnh sỏi tiết niệu[3].

Cơ chế phân tử của tác dụng chống sỏi tiết niệu của Kim tiền thảo bao gồm ức chế quá trình tự thực bào ở tế bào thận, điều này dẫn đến giảm lắng đọng tinh thể calci oxalat và tổn thương oxy hóa. Các thành phần hóa học trong Kim tiền thảo như: Flavon (luteolin, apigenin, vicenin, shaftoside, isovitexin), Flavonoid (kaempferol, quercetin), Isoflavon (như genistein), Terpenoid (soyasaponin) đều đã được chứng minh có tác dụng chống hình thành sỏi tiết niệu[3].

Chỉ gần đây mới có các báo cáo làm sáng tỏ tác dụng phân tử cụ thể và cơ chế điều trị của Kim tiền thảo. Thông qua phân tích protein ở tế bào thận chuột C57BL/6, chuột Sprague-Dawley và dòng tế bào HK-2 sau khi gây tổn thương bằng oxalat, các nghiên cứu này cho thấy Kim tiền thảo làm giảm đáng kể sự biểu hiện tăng cao của cathepsin D, protein kinase hoạt hóa mitogen (p38 MAPK) và kinase phụ thuộc cyclin 2 (CDK-2) trong các mô hình thực nghiệm. Những thay đổi này được cho là nhờ tác động của flavonoid và isoflavonoid như luteolin, apigenin và genistein[3].

p38 MAPK là một nhóm protein kinase phân bố rộng rãi trong tế bào chất của tế bào, là một yếu tố chính trong quá trình viêm và phản ứng stress[6]. Việc kích hoạt tự thực bào và stress oxy hóa liên quan đến p38 MAPK đóng vai trò quan trọng trong cơ chế tổn thương biểu mô ống thận do tinh thể gây ra. Sự phân hủy lysosome liên quan đến cathepsin D cũng được coi là một quá trình then chốt trong cơ chế tự thực bào. Sự giảm biểu hiện của cathepsin D và p38 MAPK cho thấy khả năng ức chế tự thực bào (autophagy), từ đó làm giảm sự lắng đọng tinh thể calci oxalat và ngăn ngừa tổn thương oxy hóa trong thận chuột. Một số nhà nghiên cứu khác cũng xác nhận rằng flavon trong Kim tiền thảo ức chế sự tự thực bào và chết theo chương trình ở dòng tế bào thận HK-2 thông qua con đường tín hiệu phụ thuộc p38 MAPK. Việc ức chế biểu hiện cathepsin D có thể giúp giảm xơ hóa thận và làm chậm tiến trình bệnh thận tắc nghẽn. Do đó, các hoạt chất trong Kim tiền thảo được xem là các tác nhân bảo vệ đáng tin cậy cho tế bào ống thận chống lại tổn thương do oxalat gây ra[3].

Trong một nghiên cứu khác, phức hợp các hợp chất flavonoid có trong Kim tiền thảo đã được chứng minh có khả năng ức chế hiệu quả sự hình thành tinh thể calci oxalat trong thận chuột, nhờ sự kết hợp của tác dụng chống oxy hóa, chống viêm, kiềm hóa nước tiểu và giảm nồng độ các thành phần hình thành sỏi tiết niệu (Hình 1). Tất cả những phát hiện này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng trong việc phòng ngừa tổn thương oxy hóa đối với tế bào thận và cuối cùng là ngăn ngừa hình thành sỏi thận[7].

Hình 1. Cơ chế phân tử của tác dụng chống sỏi tiết niệu của hợp chất trong Kim tiền thảo.

(Chú thích Hình 1: Các hợp chấttác động đến các mắt xích then chốt trong cơ chế bệnh sinh của bệnh sỏi thận: chúng làm giảm sự di chuyển vào nhân tế bào phụ thuộc vào ROS/RNS (các loại oxy và nitơ hoạt động) của yếu tố phiên mã NF-κB và sự hoạt hóa của p38 MAPK, đồng thời ức chế phức hợp viêm NLRP3, cả trực tiếp và thông qua việc ức chế con đường tín hiệu autophagy (tự thực bào). Kết quả là, biểu hiện của các gen gây oxy hóa và viêm (bao gồm Cyp7b, Cyp2C11, Cyp2E1, gp91phox, inducible NO-synthase, TNF-α, interleukin-1β và -6, chemokine, cathepsin, phospholipase A2, cyclooxygenase-2…) đều giảm xuống, đồng thời cũng làm suy yếu hoạt hóa cytokine viêm phụ thuộc vào phức hợp viêm. Điều này làm gián đoạn các vòng phản hồi dương tính, vốn có vai trò khuếch đại sự sản xuất ROS/RNS và các yếu tố khởi phát khác như NF-κB, p38 MAPK và tự thực bào. Ngoài ra, một số polyphenol còn có khả năng ức chế p38 MAPK và sự biểu hiện phụ thuộc của nó đối với acid hyaluronic, osteopontin và CD44, từ đó làm thay đổi sự bám dính của tế bào biểu mô ống thận với tinh thể calci oxalat, và làm giảm cường độ quá trình kết tinh và hình thành sỏi thận.

Ghi chú: CaOx – Canxi oxalat; CNP – Các hạt nano gây vôi hóa; ER – Lưới nội chất; HA – Axit hyaluronic; IL – Interleukin; MT – Ty thể; NF-κB – Nhân tố hạt nhân κB; NLRP3 – Protein chứa nhân pyrin giống thụ thể NOD 3; OPN – Osteopontin; ROS – Các loại oxy phản ứng; RNS – Các loại nitơ phản ứng. Polyphenol: Ap – Apigenin; Ge – Genistein; Kf – Kaempferol; Lu – Luteolin; Qr – Quercetin.)

Một số thành phần của Kim tiền thảo có tác dụng chống sỏi tiết niệu khi được phân lập riêng lẻ:

• Soyasaponin I, khi được sử dụng với liều 0,6 mg/kg mỗi ngày trong 3 tuần ở mô hình chuột gây sỏi calci oxalat, đã làm giảm đáng kể tỷ lệ hình thành sỏi (29%) so với nhóm đối chứng (81%). Các nhà nghiên cứu cho rằng hiệu quả này là do sự gia tăng bài tiết nước tiểu, giảm calci niệu và tăng citrat niệu nhờ tác động của soyasaponin I[3].
• Apigenin, khi sử dụng trên chuột cũng làm giảm hình thành sỏi tiết niệu trong mô hình gây sỏi thực nghiệm. Ngoài ra, apigenin còn làm giảm hình thành malondialdehyde (một sản phẩm thứ cấp của quá trình peroxy hóa lipid) và tăng hoạt động của các enzyme chống oxy hóa trong nhu mô thận. Điều này dẫn đến sự giảm rõ rệt số lượng tinh thể calci oxalat trong nước tiểu của chuột bị tăng oxalat do ethylene glycol, như đã được xác nhận qua các nghiên cứu mô bệnh học. Dù cơ chế chính xác của apigenin vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, các tác giả cho rằng apigenin có thể làm giảm các thành phần hình thành sỏi, tăng hoạt tính chống oxy hóa và ức chế biểu hiện của yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (TGF-β) [3].
• Kaempferol, cũng đã được chứng minh có khả năng làm giảm sự lắng đọng tinh thể calci oxalat trong ống thận. Ngoài ra, kaempferol còn làm giảm tổn thương tế bào do tinh thể gây ra, stress oxy hóa, phản ứng viêm, và sự biểu hiện quá mức của các glycoprotein nền như osteopontin và CD44 trong thận, đồng thời ức chế biểu hiện của thụ thể androgen ở tế bào biểu mô ống thận. Các tác giả đã xác định rằng cơ chế mà kaempferol sử dụng để làm giảm lắng đọng tinh thể calci oxalat và các tổn thương oxy hóa – viêm đi kèm là thông qua việc điều hòa âm tính con đường tín hiệu androgen receptor–NADPH oxidase (Nox 2) của bạch cầu[3].
• Quercetin, được cho là một thuốc tiềm năng có khả năng ức chế sự hình thành sỏi oxalat ở những bệnh nhân tăng oxalat niệu, đặc biệt là ở những người có tiền sử bị sỏi tiết niệu tái phát. Ở chuột bị gây tăng oxalat niệu, việc sử dụng quercetin đã cho thấy hiệu quả trong việc giảm hình thành malondialdehyde (một chỉ dấu của quá trình peroxy hóa lipid), tăng hoạt tính của các enzyme chống oxy hóa như catalase và superoxide dismutase, và ức chế các con đường tín hiệu khởi phát quá trình oxy hóa dẫn đến hình thành sỏi thận, đặc biệt là con đường p38 MAPK[3].

Bằng chứng về tác dụng chống sỏi tiết niệu của các hợp chất riêng lẻ này phù hợp với các nghiên cứu về tác động của phức hợp flavonoid trong Kim tiền thảo đối với quá trình hình thành sỏi ở thận. Kết quả các nghiên cứu ủng hộ cho việc sử dụng flavonoid từ Kim tiền thảo trong điều trị bệnh sỏi tiết niệu, đồng thời gợi ý rằng loài thực vật này có thể là một nguồn tiềm năng cho thuốc chống sỏi tiết niệu mới[3].

Biên soạn: DS. Đinh Thị Hồng Nhung - Dược lâm sàng ngoại trú