Ca lâm sàng
Vào tháng 4/2025, khoa Cấp cứu HSTC&CĐ – Bệnh viện Đa khoa Phương Đông tiếp nhận một bệnh nhân nữ 88 tuổi. Trong ba ngày trước nhập viện, bệnh nhân xuất hiện ho húng hắng, không rõ sốt. Ngày nhập viện, bệnh nhân ho nhiều hơn, khó thở và sốt cao. Khám lâm sàng ghi nhận bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc chậm, lão thính mệt nhiều, sốt 39.3 độ C. Nhịp thở tăng 25 lần/phút, SpO2 95%. Xét nghiệm hoá sinh cho thấy CRP 82.4 mg/L, số lượng bạch cầu 16.09 g/L.
Với tình trạng bệnh trên, bệnh nhân được kê kháng sinh Meropenem 1g mỗi 12h và Levofloxacin 750mg mỗi 24h. Sau khi nhận kết quả xét nghiệm creatinin, mức lọc cầu thận ước tính theo Cockcroft-Gaut là 29,22 ml/phút, bệnh nhân được dừng Levofloxacin và đổi sang kháng sinh Moxifloxacin 400mg mỗi 24h.
Sau 2 ngày dùng thuốc, bệnh nhân có dấu hiệu kích thích loạn thần và được hội chẩn chuyên khoa tâm thần. Bệnh nhân không có rối loạn nhận thức bản thân, có rối loạn nhận thức ngày – đêm, căng thẳng, cáu gắt, rối loạn giấc ngủ và hội chứng sa sút trí tuệ. Chẩn đoán theo dõi hội chứng sảng và được bổ sung thêm thuốc Depakine (natri valproate) 200mg uống mỗi 12h và Egolanza (Olanzapine) 10mg uống ¼ viên mỗi 12h.
Với diễn biến lâm sàng trên, đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc đặt nghi vấn về khả năng loạn thần do thuốc và đã chủ động cảnh báo bác sĩ về nguy cơ này. Tuy nhiên, sau khi trao đổi, do bệnh nhân tuổi cao và có bệnh nền sa sút trí tuệ, các bác sĩ cho rằng khả năng loạn thần do fluoroquinolone ít được nghĩ đến. Dù vậy, chúng tôi vẫn lưu ý đến nguy cơ xuất hiện các phản ứng có hại trên hệ thần kinh trung ương liên quan đến nhóm fluoroquinolone. Vì chưa thể loại trừ hoàn toàn khả năng loạn thần do thuốc, chúng tôi thực hiện bài viết này nhằm nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nhận diện sớm và ngừng thuốc kịp thời trong các trường hợp nghi ngờ.
Biểu hiện lâm sàng và tỷ lệ ADR của fluoroquinolon trên thần kinh
Độc tính trên thần kinh trung ương được mô tả với nhiều biểu hiện, bao gồm: rối loạn tâm thần, tăng áp lực nội sọ, kích thích thần kinh, lú lẫn, mất định hướng, lo âu, ác mộng, trầm cảm và ảo giác. Một số trường hợp hiếm có thể xuất hiện loạn thần hoặc ý định tự sát [4]. Độc tính trên thần kinh ngoại vi được ghi nhận gồm các biểu hiện đau đầu, đau nửa đầu, choáng váng, rối loạn giấc ngủ, rối loạn vị giác, hiếm gặp hơn có thể là bệnh lý thần kinh ngoại biên và bệnh đa dây thần kinh [4]. Các phản ứng thường xảy ra trong vòng vài ngày sau lần điều trị đầu tiên [5].
Một phân tích cảnh giác dược từ cơ sở hệ thống dữ liệu được thực hiện năm 2024 của Wen-Long Xie và cộng sự dựa trên dữ liệu FDA với 84.777 báo cáo liên quan đến quinolone ghi nhận 27.816 báo cáo ADR tâm thần (7,75%) [7]. Các biểu hiện thường gặp là rối loạn lo âu, trầm cảm nặng, mê sảng; một số biến cố nghiêm trọng gồm ý định tự sát và hành vi tự sát. Điều này cảnh báo về việc kê đơn và sử dụng kháng sinh quinolone cần được xem xét đến rủi ro tiềm ẩn với sức khoẻ tâm thần [7].
Hình 2: Thống kê các phản ứng bất lợi trên thần kinh – tâm thần liên quan đến fluoroquinolone được ghi nhận trong hệ thống báo cáo ADR của FDA [7].
Tại Việt Nam, nghiên cứu năm 2024 “Rối loạn thần kinh - tâm thần liên quan đến kháng sinh fluoroquinolon” đã hồi cứu dữ liệu báo cáo ADR giai đoạn 2017 – 2021 [8]. Kết quả đã ghi nhận 7,8% báo cáo ADR là các rối loạn thần kinh – tâm thần trong số 5149 báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh quinolone. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp bao gồm chóng mặt (26%), đau đầu (24,5%), dị cảm (19,1%) và kích thích, lo lắng, bồn chồn (18,1%) [8]. Nghiên cứu cũng ghi nhận một số phản ứng đáng chú ý như loạn thần (30 báo cáo), co giật (12 báo cáo), mất ý thức/bất tỉnh (8 báo cáo), hoang tưởng/ảo giác (5 báo cáo), trầm cảm (1 báo cáo) và có ý định tự sát (1 báo cáo) [8].
Ciprofloxacin và levofloxacin được báo cáo có tần suất ADR thần kinh – tâm thần cao hơn, nhưng điều này có thể chịu ảnh hưởng bởi tần suất kê đơn [9]. Levofloxacin được coi là thuốc có khả năng gây ra ADR thần kinh tâm thần thấp do khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương ít nhất trong số các quinolone [10]. Tuy nhiên, một số dữ liệu cho thấy mức độ thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương thấp hơn không phải lúc nào cũng dẫn đến tỷ lệ ADR lên hệ thần kinh giảm [11]. Một số dữ liệu còn cho thấy ADR thần kinh – tâm thần ở thế hệ thứ ba (levofloxacin, moxifloxacin) cao hơn thế hệ thứ hai [12].
Nghiên cứu của Wen-Long Xie và cộng sự năm 2024 đã chỉ ra, trong bộ 3 kháng sinh fluoroquinolone được xem xét bao gồm ciprofloxacin, moxifloxacin và levofloxacin, trong đó:
- Đối với “Trầm cảm”: Ciprofloxacin (1.404 báo cáo; ROR: 1,93; 95% Cl: 1,83–2,04), Moxifloxacin (256 báo cáo; ROR: 1,00; 95% Cl: 0,88–1,13);
- Đối với nhóm “Tự tử/Tự gây thương tích”: Ciprofloxacin (607 báo cáo; ROR: 2,08; 95% Cl: 1,92–2,26), Moxifloxacin (104 báo cáo; ROR: 1,01; 95% Cl: 0,83–1,23).
- Đối với “Bệnh não/Mê sảng không do nhiễm trùng”: Ciprofloxacin (146 báo cáo; ROR: 1,56; 95% Cl: 1,33–1,84), Moxifloxacin (227 báo cáo; ROR: 6,97; 95% Cl: 6,11–7,94).
Ciprofloxacin được ghi nhận là thuốc liên quan nhiều nhất đến các báo cáo trầm cảm và ý định tự tử, trong khi moxifloxacin cho thấy nguy cơ thấp hơn đối với các ADR này [7]. Ngược lại, tần suất mê sảng được báo cáo cao hơn đáng kể ở moxifloxacin, đặc biệt ở những người từ 65–85 tuổi và những người từ 85 tuổi trở lên, cho thấy tuổi tác cao là một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn gây ra tác dụng phụ này [7].
Bảng 1: Tỷ lệ các biến cố thần kinh – tâm thần liên quan đến các kháng sinh fluoroquinolone
Tương đồng với số liệu trên, nghiên cứu “Rối loạn thần kinh - tâm thần liên quan đến kháng sinh fluoroquinolon” đã báo cáo trong số 404 ADR về rối loạn thần kinh tâm thần trong giai đoạn từ 2017 – 2021. Trong đó, thuốc nghi ngờ gây phản ứng được ghi nhận phổ biến nhất là levofloxacin (41,8%), sau đó là ciprofloxacin (36,9%) và moxifloxacin (18,4%) [8].
Cơ chế gây độc và yếu tố nguy cơ
Cơ chế hoạt động của kháng sinh fluoroquinolone là thông qua việc ức chế enzym DNA gyrase and topoisomerase IV của vi khuẩn – enzym thiết yếu của việc tổng hợp DNA. Cơ chế chính xác gây độc tính thần kinh của fluoroquinolon vẫn chưa được xác định rõ ràng, nguyên nhân có thể do khả năng thấm tốt qua hàng rào máu não và sự tương đồng về cấu trúc với axit gamma-aminobutyric (GABA). Điều này cho phép chúng tương tác với các thụ thể (receptor) GABA (A) trong hệ thần kinh trung ương, qua đó gây ức chế cạnh tranh quá trình dẫn truyền thần kinh qua hệ GABA. Việc quinolone thay thế GABA khỏi vị trí liên kết của nó gây ra độc tính thần kinh. Ngoài ra, sự tương tác giữa fluoroquinolone với thụ thể nicotinic acetylcholine (nAChRs) ở hệ thần kinh trung ương và thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDARs) có thể có liên quan đến các triệu chứng ADR thần kinh – tâm thần của chúng [7].
Tác dụng phụ thần kinh của fluoroquinolone xảy ra ở khoảng 1-4,4% bệnh nhân sử dụng thuốc, khởi phát trong vòng vài ngày [13]. Bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những bệnh nhân có suy thận hoặc có bệnh lý thần kinh nền như Parkinson hoặc động kinh có nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ này cao hơn, nguyên nhân có thể do những thay đổi về đặc điểm dược động học, bao gồm những thay đổi trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ [5], [7], [14],. Phân tích cho thấy nguy cơ gặp ADR về tâm thần khác nhau tùy theo nhóm tuổi, trong đó rối loạn cảm xúc phổ biến hơn ở người lớn dưới 65 tuổi và loạn thần mê sảng ở người trên 65 tuổi [7]. Theo Velickovic-Radovanovic và cộng sự (2019), suy thận, đái tháo đường, bệnh thần kinh, xơ vữa động mạch, nhiễm toan, giảm oxy máu và giảm natri máu là những tình trạng/bệnh làm tăng nguy cơ độc tính thần kinh của fluoroquinolone [15]. Do đó, bệnh nhân cao tuổi cần theo dõi tình trạng tâm thần kinh trong quá trình điều trị, đặc biệt nếu họ có bệnh mắc kèm và đang dùng nhiều loại thuốc khác [9].
Muanda FT và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu tại Canada trên 11,917 bệnh nhân sử dụng kháng sinh quinolone là người lớn tuổi (≥ 66 tuổi) có eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2 và xem xét nguy cơ xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng ở liều cao so với liều thấp. Kết quả ghi nhận nguy cơ nhập viện trong vòng 14 ngày với các triệu chứng về rối loạn thần kinh tâm thần, hạ đường huyết hoặc đứt gân Achilles, phình động mạch chủ cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi mắc bệnh thận mạn tiến triển khi sử dụng quinolone với mức liều cao so với liều thấp (Fluoroquinolone liều cao: ciprofloxacin, 501-1000 mg/ngày; levofloxacin, 501-750 mg/ngày; hoặc norfloxacin, 401-800 mg/ngày so với fluoroquinolone liều thấp: ciprofloxacin 500 mg/ngày; levofloxacin 250-500 mg/ngày; hoặc norfloxacin 400 mg/ngày) [16].
Ngoại trừ moxifloxacin, các fluoroquinolone khác chủ yếu được đào thải qua thận, do đó việc suy giảm chức năng thận sẽ ảnh hưởng đến khả năng thải trừ của thuốc Nghiên cứu của Muanda và cộng sự năm 2022 cũng đã ghi nhận tỷ lệ 46% bệnh nhân mắc bệnh thận mạn được kê đơn fluoroquinlone liều cao hơn so với khuyến cáo. Nghiên cứu cũng chỉ ra liều cao hơn liên quan đến việc tăng nguy cơ nhập viện do các tác dung không mong muốn của thuốc, trong đó rối loạn tâm thần là biến cố thường gặp nhất [16]. Do đó có thể thấy, ngoài việc đánh giá lâm sàng để lựa chọn chế độ liều phù hợp với chỉ định, việc hiệu chỉnh liều theo chức năng thận của bệnh nhân cũng vô cùng quan trọng.
Khuyến cáo lâm sàng
Bệnh nhân được sử dụng kháng sinh quinolone nên được thận trọng, đặc biệt là bệnh nhân cao tuổi. Việc kê đơn nên được đánh giá kèm các yếu tố nguy cơ, đặc biệt cần lưu ý đến tình trạng bệnh nền của bệnh nhân bao gồm tuổi cao, tiền sử suy giảm chức năng thận và các bệnh nền rối loạn thần kinh trung ương (lú lấn, yếu, run, động kinh, loạn thần) [8], [12]. Trong trường hợp không có các kháng sinh thay thế khác phù hợp hơn, việc dùng thuốc trên các đối tượng này cần được giám sát chặt chẽ, theo dõi thường xuyên, tránh gặp phải những phản ứng có hại nghiêm trọng.
Trong trường hợp lâm sàng bệnh nhân yêu cầu cần dùng thuốc, việc điều chỉnh liều và theo dõi tác dụng phụ của thuốc là cần thiết. Thường xuyên đánh giá chức năng thận để chỉnh liều kháng sinh theo khuyến cáo giúp giảm thiểu các biến cố bất lợi do thuốc. Trong trường hợp bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng thần kinh sau khi sử dụng fluoroquinolon, biện pháp hiệu quả nhất là ngừng thuốc nếu có thể. Đa số các tác dụng phụ thần kinh sẽ biến mất trong vòng 72h sau ngừng thuốc.
Thông báo và tư vấn cho người bệnh: Nhân viên y tế cần thông báo tới bệnh nhân và gia đình về các tác dụng phụ có thể xảy ra và lưu ý người bệnh cần thông báo kịp thời về các triệu chứng bất thường. Điều này giúp nhân viên y tế có sự điều chỉnh kịp thời và có thể đảm bảo an toàn cho người bệnh.
