Tại Bệnh viện Đa khoa Phương Đông, trong thời gian từ 06/11/2024 đến 13/12/2024, Khoa Ngoại đã ghi nhận 3 ca nghi ngờ hình thành sỏi/bùn trong túi mật nghi do được điều trị bằng kháng sinh ceftriaxone trước đó. Trong đó, có một bệnh nhân nữ, 28 tuổi, được điều trị viêm đại tràng lên bằng ceftriaxone truyền tĩnh mạch từ ngày 06/11/2024 liều 2g một lần/ngày trong 6 ngày điều trị. Trước đó, bệnh nhân được siêu âm ổ bụng không có hình ảnh của sỏi/bùn túi mật. Đến ngày 21/11/2024, bệnh nhân quay lại nhập viện do đau âm ỉ vùng mạn sườn phải và có sự xuất hiện của sỏi (kích thước ~ 12x5cm) và bùn túi mật trong kết quả siêu âm ổ bụng cùng ngày. Các bác sĩ Khoa Ngoại đã nghi ngờ tình trạng này xảy ra do ceftriaxone và chuyển đổi kháng sinh sau khi trao đổi với Khoa Dược. Sau 7 ngày dừng điều trị, đến ngày 29/11/2024, siêu âm lại hình túi mật còn các viên sỏi nhỏ tập trung thành đám đường kính ~ 8,4mm.
Tổng quan về ceftriaxone và giả sỏi túi mật
Kháng sinh ceftriaxone
Ceftriaxone là một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ ba được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn. Thuốc lần đầu được phê duyệt tại Mỹ từ những năm 1984 dưới dạng kháng sinh tiêm tĩnh mạch với sản phẩm gốc đầu tiên là Rocephin 1g [3]. Ngày nay, ceftriaxone cũng được sử dụng với các đường dùng khác như truyền tĩnh mạch hay tiêm bắp trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn vừa đến nặng do vi khuẩn nhạy cảm với thời gian điều trị thông thường từ 7 đến 14 ngày. Kháng sinh này được xem là an toàn và dễ dung nạp với hầu hết các đối tượng bệnh nhân do tỷ lệ gặp các biến cố bất lợi (ADR) thấp, việc điều chỉnh liều thường chỉ được chỉ định đối với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Ceftriaxone thường được dùng phổ biến với chế độ liều một hoặc hai lần trên ngày nhờ thời gian bán thải trong huyết tương tương đối dài. Mặc dù ceftriaxone thải trừ chủ yếu quan thận, 40% thuốc cũng được thải trừ qua đường mật [4].
Giả sỏi túi mật/bùn túi mật (biliary pseudolithiasis/biliary sludge) và sự hình thành do ceftriaxone
Người ta thấy rằng, có sự liên quan giữa việc sử dụng ceftriaxone và sự hình thành của giả sỏi trong túi mật. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm chứng minh mối liên quan này [2], [5], [6]. Cơ chế của việc hình thành giả sỏi hay bùn trong túi mật ở các bệnh nhân đang sử dụng ceftriaxone là do sự liên kết giữa ceftriaxone với calcium tạo nên các dạng tinh thể không hòa tan trong túi mật. Biến chứng này thường không phải là đặc trưng, và có thể mô tả được trên các mô hình động vật. Tương tự, muối calci của ceftriaxone có thể tủa và lắng đọng trong nước tiểu và dẫn đến các dạng bùn trong niệu đạo hoặc bàng quang có thể dẫn đến dị vật đường niệu hoặc sỏi thận/bàng quang không biến chứng.
Lâm sàng
Chẩn đoán
Chẩn đoán xác định
- Tiền sử điều trị: Bằng chứng chẩn đoán quan trọng nhất là bệnh nhân đang điều trị hoặc điều trị gần đây bằng ceftriaxone. Tình trạng này thường khởi phát sau vài ngày từ khi sử dụng thuốc.
- Cơ năng: Bệnh nhân có thể xuất hiện đau bụng, đau hạ sườn phải, nôn và buồn nôn. Tuy nhiên đây không phải các triệu chứng đặc trưng và hầu hết các bệnh nhân không có triệu chứng
- Xét nghiệm máu: Một số báo cáo ca bệnh cho thấy có thể có sự tăng nhẹ các men gan, tuy nhiên thường nhẹ và không đáng kể. Bên cạnh đó sự tăng nhẹ của bilirubin trong máu cũng có thể gặp [7]. Các trường hợp tăng cao thường định hướng đến sỏi thật hoặc vấn đề đường mật khác.
- Siêu âm: Siêu âm thường là phương pháp được sử dụng để xác định bùn/giả sỏi túi mật, tuy nhiên thường sẽ gặp khó khăn trong việc xác định rõ ràng các bờ/ranh giới so với sỏi thật (Hình 1.1 và Hình 1.2).
Hình 1.1. Phát hiện siêu âm giả sỏi với phản âm biên độ cao cùng bóng âm phía sau nổi bật [8]
Hình 1.2. Phát hiện siêu âm về bùn mật có biên độ phản xạ từ trung bình đến cao mà không có bóng âm [8]
- Chụp cắt lớp vi tính: Chụp cắt lớp vi tính cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán, tuy nhiên đây không phải là phương pháp thường quy được dùng nếu không có các triệu chứng tăng nặng (Hình 1.3 và Hình 1.4).
- Nội soi ống mật chủ: Nội soi cũng có thể được sử dụng để xác định sỏi/bùn hình thành trong túi mật.
Hình 1.3. Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sỏi mật độ cao ở ống mật chủ xa [9]
Hình 1.4. Chụp cắt lớp vi tính cho hình ảnh các sỏi mật độ cao trong túi mật (theo mũi tên) [9]
Chẩn đoán phân biệt
- Sỏi túi mật: Việc chẩn đoán phân biệt giả sỏi với sỏi thật hoặc dị vật đường mật là quan trọng. Việc thiếu hình ảnh ranh giới rõ ràng của viên sỏi hoặc sự vôi hóa và sự hiện diện của phần bùn trong ống mật sau khi dừng sử dụng ceftriaxone giúp xác định rõ tình trạng này.
Diễn biến lâm sàng
Thông thường, giả sỏi sẽ hình thành sau từ trung bình 9 ngày (từ 3 đến 22 ngày) kể từ khi bắt đầu điều trị bằng ceftriaxone [2], [10]. Các báo cáo cho thấy tỷ lệ gặp tình trạng này vào khoảng 17-57,5% [6]. Các giả sỏi này thường không gây ra biểu hiện nào trên lâm sàng cho bệnh nhân và chỉ được xác định khi có chỉ định siêu âm sau điều trị. Giả sỏi cũng sẽ hết và biến mất hoàn toàn sau trung bình 15 ngày (từ 2 đến 63 ngày) kết thúc điều trị bằng ceftriaxone [2].
Biến chứng
Mặc dù hầu hết các ca hình thành giả sỏi do ceftriaxone là không có triệu chứng và không nguy hiểm, vẫn có các báo cáo về các ca bệnh có triệu chứng và bệnh nhân phải cắt túi mật [2], [11].
Viêm túi mật cấp
Trong một báo cáo ca bệnh, một bệnh nhân nữ 6 tuổi được vào điều trị với ceftriaxone 2g (77mg/kg/ngày) cho nhiễm khuẩn huyết [12]. Sau gần 17 giờ điều trị, bệnh nhân báo cáo có đau hạ sườn phải, không có cảm ứng phúc mạc. Do không có tiến triển trên lâm sàng, bệnh nhân được tiến hành chụp cắt lớp vi tính và ghi nhận sỏi mật. Sau khi làm các xét nghiệm bổ sung, chẩn đoán viêm túi mật cấp/sỏi túi mật. Bệnh nhân sau đó được chuyển kháng sinh phù hợp và triệu chứng lâm sàng cải thiện đáng kể, các triệu chứng được giải quyết hoàn toàn sau 3 ngày điều trị. Tuy nhiên, mối liên quan và khả năng xảy ra biến chứng này chưa được chứng minh đầy đủ trên các nghiên cứu với cỡ mẫu đủ lớn.
Các yếu tố liên quan
Liều lượng
Chế độ liều
Người ta thấy có mối liên hệ giữa chế độ liều của ceftriaxone với nguy cơ hình thành các giả sỏi/bùn túi mật. Trong một nghiên cứu thực hiện trên 114 trẻ được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm, mỗi nhóm 57 trẻ. Nhóm đầu tiên được dùng liều ceftriaxone từ 60-100mg/kg tiêm tĩnh mạch 1 lần và nhóm còn lại được dùng liều tương tự nhưng chia ra 2 lần tiêm/ngày [8]. Kết quả cho thấy, nhóm trẻ dùng liều ceftriaxone 1 lần/ngày có nguy cơ hình thành giả sỏi thấp hơn (0,398 lần) so với nhóm dùng liều 2 lần/ngày.
Liều lượng
Một nghiên cứu phân tích đa biến, hồi cứu trên 133 bệnh nhân trên 65 tuổi đã chỉ ra có sự tăng lên đáng kể nguy cơ hình thành giả sỏi ở túi mật trên những bệnh nhân sử dụng tổng liều ceftriaxone trên 19g so với nhóm sử dụng tổng liều thấp hơn 19g (OR 4.06, 95% CI 1.45-11.32, p=0.008) [13].
Độ tuổi
Sự hình thành và xuất hiện của giả sỏi túi mật liên quan đến việc sử dụng ceftriaxone có thể gặp ở bất kể nhóm tuổi nào. Ngoài các nghiên cứu trên đối tượng người trưởng thành, nhóm đối trượng trẻ em và người già cũng có nghiên cứu chứng minh mối quan hệ mật thiết này.
Cũng trong nghiên cứu trên 114 trẻ, kết quả thu được cũng cho thấy những trẻ lớn hơn 72 tháng tuổi có nguy cơ cao hơn hình thành giả sỏi ở túi mật. Cụ thể, nhóm trẻ dưới 24 tháng tuổi và nhóm từ 25-72 tháng tuổi có nguy cơ thấp hơn lần lượt là 0,171 lần và 0,077 lần so với nhóm từ 72 tháng tuổi [8].
Trong nghiên cứu hồi cứu ở 133 bệnh nhân trên 65 tuổi điều trị với ceftriaxone, kết quả chỉ ra rằng tỷ lệ hình thành giả sỏi túi mật có liên quan mật thiết đến việc bệnh nhân được điều trị bằng ceftriaxone trước đó [13].
Một số các yếu tố nguy cơ khác
Mặc dù các dự liệu lâm sàng chưa đủ để đến kết luận. Nhưng trong một số phân tích khác nhau, sự hình thành của giả sỏi được cho là có liên quan đến các yếu tố như béo phì, sự mất nước, rối loạn vận động đường mật, thiếu máu tan huyết mạn, cắt bỏ hồi tràng, xơ nang, bệnh Crohn và một số loại thuốc (có thể kể đến như furosemide, clofibrat, octreotide, cyclosporin) có thể làm tăng nguy cơ hình thành các dạng sỏi mật và giả sỏi mật [8], [14]. Việc sử dụng kèm với các thuốc/chế phẩm có chứa calci và các trường hợp tăng tiết đường mật cũng có thể thúc đẩy/tăng nặng tình trạng này.
Điều trị và giám sát
Dừng ceftriaxone
Mặc dù, hầu hết các trường hợp hình thảnh giả sỏi/bùn túi mật không có biểu hiện triệu chứng trên lâm sàng, các nghiên cứu vẫn đưa ra khuyến cáo dừng điều trị với ceftriaxone [15]. Giả sỏi túi mật/bùn túi mật sẽ kết thúc sau khoảng 15 ngày (từ 2 đến 63 ngày) từ ngày dừng điều trị bằng ceftriaxone.
Nên lựa chọn các kháng sinh thay thế khác cho ceftriaxone nếu tình trạng nhiễm khuẩn vẫn hiện hữu (chú ý lựa chọn kháng sinh thay thế phù hợp cho tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và căn nguyên vi sinh phân lập được nếu có), có thể kể đến như cefotaxime, cefoperazone, piperacillin/tazobactam, ciprofloxacin, levofloxacin, clindamycin,…
Điều trị triệu chứng
Nếu bệnh nhân gặp các triệu chứng như đau bụng, nôn và buồn nôn thì có thể lựa chọn các phương pháp điều trị nội khoa tương ứng để giải quyết các vấn đề này.
Thuốc chống co thắt: atropin, drotaverin, trimebutin,…
Thuốc chống nôn: metoclopramide, domperidone,…
Thuốc cầm tiêu chảy: diosmectite, racecadotril,…
Giám sát bệnh nhân
Nếu phát hiện bệnh nhân có hình thành giả sỏi trong túi mật, siêu âm theo dõi bổ sung được khuyến cáo chỉ định để đảm bảo tình trạng này được giải quyết sau khi dừng ceftriaxone.
Biên soạn: DS Trần Hoàng Minh Đức - Đơn vị Dược lâm sàng & Thông tin thuốc.
