Giới thiệu
Các thuốc ức chế SGLT-2 có hiệu lực ức chế chọn lọc và thuận nghịch đối với SGLT-2. SGLT-2 xuất hiện chọn lọc ở thận và không phát hiện thấy ở hơn 70 mô khác kể cả gan, cơ vân, mô mỡ, vú, bàng quang và não[3]. SGLT-2 đồng vận chuyển natri-glucose ở ống lượn gần, chịu trách nhiệm tái hấp thu 80-90% glucose đã lọc[2]. Mặc dù đường huyết tăng trong đái tháo đường tuýp 2, quá trình tái hấp thu glucose đã được lọc vẫn diễn ra. Thuốc giúp cải thiện cả mức đường huyết lúc đói và đường huyết sau khi ăn[4]. Thuốc làm tăng lượng natri đến ống lượn xa, làm tăng điều hoà ngược ống thận và giảm áp lực nội cầu thận. Hiệu ứng này kết hợp với bài niệu thẩm thấu dẫn đến giảm quá tải dịch, giảm huyết áp, giảm tiền gánh và hậu gánh, có thể có lợi cho quá trình tái cấu trúc cơ tim. Nhờ các cơ chế trên, thuốc ức chế SGLT-2 có các chỉ định khác ngoài việc điều trị bệnh đái tháo đường bao gồm chỉ định cho bệnh nhân suy tim và bệnh nhân bệnh thận mạn tính[2,3].
Năng lượng chính sử dụng cho não là glucose, và khi mức glucose giảm, não sẽ sử dụng nguồn khác là ceton. Nhiễm toan ceton xảy ra khi có sự mất cân bằng giữa tốc độ hình thành ceton ở gan và tốc độ sử dụng ceton của cơ thể. Cả hai quá trình đều được kiểm soát bởi insulin và glucagon. Insulin ức chế quá trình phân giải lipid và sinh ceton ở gan cũng như làm tăng sử dụng và oxi hóa ceton ở mô ngoại vi, cuối cùng làm giảm nồng độ ceton trong máu. Mặt khác glucagon làm tăng sinh ceton ở gan bằng cách kích thích lipase nhạy cảm với hormon để huy động axit béo tự do từ mô mỡ[2].
Nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) là một biến chứng cấp tính nghiêm trọng của bệnh đái tháo đường, đôi khi có thể đe dọa tính mạng. Tình trạng này xảy ra do sự thiếu hụt trầm trọng hoạt động của insulin trong cơ thể, thường phát triển ở những người mắc bệnh đái tháo đường tuýp 1 không được kiểm soát tốt, hoặc ở những người mắc bệnh đái tháo đường tuýp 2 phải chịu các căng thẳng bên ngoài như nhiễm trùng, chấn thương hoặc phẫu thuật[1,5]. Mặc dù DKA thường liên quan đến tình trạng tăng đường huyết rõ rệt và mất nước, nhưng nó có thể xảy ra chỉ với mức đường huyết (BG) tăng vừa phải hoặc, trong một số trường hợp hiếm gặp, nồng độ glucose ở mức bình thường. Dạng DKA không phổ biến này, được gọi là DKA euglycemic (EDKA) hoặc normoglycemic, ban đầu được định nghĩa là DKA có mức BG <16,7 mmol/L, nhưng hiện nay được công nhận là khi có nồng độ BG <11,1 mmol/L. EDKA chủ yếu phát triển ở những người mắc bệnh đái tháo đường tuýp 1, hiếm khi xảy ra ở những người mắc bệnh đái tháo đường tuýp 2[5].
Khoảng 2,6% đến 3,2% số ca nhập viện do DKA là có mức đường huyết bình thường[6]. Bằng chứng gần đây cho thấy EDKA có thể xảy ra không ít ở những bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế SGLT-2[5]. Hine và cộng sự báo cáo hai trường hợp EDKA ở những cá nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường tuýp 2 và đang được điều trị bằng thuốc ức chế SGLT-2 dapagliflozin. Một trong hai bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tụy xa do u nang tuyến nhầy và đã được điều trị bằng insulin sau phẫu thuật, nhưng insulin đã được chuyển sang thuốc ức chế SGLT-2 trong thời gian nằm trong phòng chăm sóc đặc biệt sau đó. Trong vòng 24 giờ sau khi thay đổi phương pháp điều trị, bệnh nhân đã phát triển DKA với mức BG là 5,9mmol/L. Bệnh nhân thứ hai khởi phát DKA với mức BG là 10,4mmol/L. Tuy nhiên, bệnh nhân này có tiền sử viêm tụy và teo tụy[5].
Cơ chế gây EDKA do chất ức chế SGLT-2
Do lượng thông tin hiện có còn hạn chế, rất khó để đánh giá chính xác liệu các trường hợp EDKA được báo cáo có bị gây ra trực tiếp bởi chất ức chế SGLT-2 hay không[5]. Có các yếu tố khác gây ra EDKA bao gồm nhiễm trùng, gắng sức hoặc căng thẳng về thể chất, giảm lượng calo nạp vào hoặc nhịn ăn kéo dài, chán ăn, nôn dai dẳng, mất nước, liệt dạ dày, thay đổi chế độ ăn hoặc thuốc, giảm/bỏ liều insulin, viêm tụy cấp, phẫu thuật, chế độ ăn keto (ít carbohydrate, giàu chất béo), bệnh tích trữ glycogen, bệnh gan mạn tính, bệnh đái tháo đường mới được chẩn đoán và mang thai[2,7]. Tuy nhiên, một cơ chế có thể giải thích chất ức chế SGLT-2 gây ra EDKA được trình bày trong Hình 1:
Hình 1. Cơ chế tiềm ẩn của sự phát triển EDKA do chất ức chế SGLT-2 gây ra
Thuốc ức chế SGLT-2 gây EDKA bằng nhiều cơ chế và có thể tóm tắt như sau:
Chất ức chế SGLT-2 làm giảm đường huyết bằng cách tăng bài tiết glucose qua nước tiểu, từ đó làm giảm tiết insulin từ các tế bào β của tuyến tụy. Sự suy giảm nồng độ insulin trong máu dẫn đến giảm hoạt động chống phân giải lipid của insulin và do đó kích thích sản xuất axit béo tự do, được chuyển đổi thành các thể ceton thông qua quá trình oxy hóa β trong gan. Hơn nữa, insulin kích thích hoạt động của acetyl-CoA carboxylase, sản xuất malonyl-CoA, một chất ức chế mạnh carnitine palmitoyltransferase–I (CPT-I). Do CPT-I thúc đẩy vận chuyển axit béo vào ty thể và do đó làm tăng tốc độ oxy hóa β, nên việc giảm nồng độ insulin lưu thông sẽ thúc đẩy sản xuất thể ceton thông qua hoạt hóa CPT-I. Ngoài ra, bằng chứng cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 kích thích tiết glucagon, có thể là tác dụng thứ cấp do giảm tiết insulin hoặc là tác dụng trực tiếp của thuốc ức chế SGLT-2 lên tế bào α tuyến tụy. Do glucagon ức chế acetyl-CoA carboxylase và do đó làm tăng hoạt động của CPT-I trong gan, nên việc điều hòa tăng tiết glucagon cũng có thể góp phần vào việc sản xuất quá mức thể ceton[5].
Bên cạnh đó, chất ức chế SGLT-2 làm tăng tái hấp thu thể ceton bằng cách giảm tái hấp thu natri ở ống lượn gần, làm tăng nồng độ natri ở ống lượn xa, dẫn đến một gradient điện hóa có lợi cho tái hấp thu acetoacetate và β-hydroxybutyrate. Vì vậy, người dùng chất ức chế SGLT-2 có thể bị nhiễm toan ceton đáng kể mà không có ceton niệu[2]. Giảm tái hấp thu natri ở ống lượn gần dẫn đến lượng ATP dư thừa tương đối trong thận, khiến thận không còn tham gia vào các con đường chuyển hóa thường tạo ra ATP, bao gồm quá trình sinh amoniac và oxy hóa thể ceton, làm tình trạng nhiễm toan chuyển hóa trở nên trầm trọng hơn[2].
Điều trị bằng thuốc ức chế SGLT-2 cũng làm tăng bài niệu thẩm thấu và làm giảm thể tích nội mạch. Điều này dẫn đến kích hoạt trực tiếp thụ thể β1-adrenergic, làm tăng tiết glucagon. Trong trường hợp bệnh nhân nôn, không thể uống nước, mất nước hoặc đói xảy ra, nhiễm toan ceton xảy ra nhanh hơn. Một yếu tố góp phần khác là việc giảm liều insulin không phù hợp hoặc quá mức khi kê đơn thuốc ức chế SGLT-2 cho bệnh nhân có dùng insulin, dẫn đến thiếu hụt insulin thêm và dẫn đến tăng cường phân giải mỡ và sinh ceton ở gan[2].
Triệu chứng lâm sàng của EDKA
Các dấu hiệu và triệu chứng khác nhau tùy từng trường hợp nhưng có biểu hiện tương tự như DKA tăng đường huyết, mặc dù có thể không có tình trạng đa niệu, khát nhiều hoặc thay đổi trạng thái tâm thần nghiêm trọng. Bệnh nhân EDKA có thể có biểu hiện buồn nôn, nôn, khó thở, khó chịu toàn thân, hôn mê, chán ăn, mệt mỏi hoặc đau bụng. Khởi phát có thể âm thầm hơn so với DKA tăng đường huyết. Bệnh nhân có thể có biểu hiện thở sâu, nhanh, được gọi là thở Kussmaul, thể hiện sự bù trừ hô hấp cho nhiễm toan chuyển hóa nặng. Hơi thở bệnh nhân có thể có mùi trái cây do chứa aceton. Bệnh nhân có thể có dấu hiệu của tình trạng mất nước như nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, da mất đàn hồi, thời gian hồi mao mạch chậm[6].
Biến chứng
EDKA có thể dẫn đến nôn dai dẳng, mất nước, hạ đường huyết, sốc giảm thể tích, suy hô hấp, phù não, hôn mê, co giật, nhiễm trùng, huyết khối, nhồi máu cơ tim và tử vong. EDKA ở mẹ có thể làm tăng tỷ lệ tử vong ở thai nhi (lên đến 9%) và ở mẹ[6].
Phòng ngừa
Trong quá trình đánh giá 72 trường hợp EDKA do thuốc ức chế SGLT-2 gây ra do Menghoum và cộng sự thực hiện, nhịn ăn kéo dài, can thiệp phẫu thuật, nhiễm trùng và giảm liều hoặc ngừng liệu pháp insulin là những tác nhân gây bệnh phổ biến nhất[2]. Để phòng ngừa nguy cơ gây ra nhiễm toan ceton với mức đường huyết bình thường ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT-2, cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa nhân viên y tế và bệnh nhân:
Bệnh nhân nên được giáo dục về tầm quan trọng của việc cung cấp đủ nước và carbohydrate khi bắt đầu dùng thuốc ức chế SGLT-2. Bệnh nhân cần được khuyên không nên tiêu thụ quá nhiều đồ uống có cồn hoặc chế độ ăn rất ít carbohydrate hoặc chế độ ăn ăn keto, cả hai đều có thể làm nặng thêm và đẩy nhanh sự phát triển của nhiễm toan ceton[2].
Theo Thông báo về An toàn Thuốc mới nhất của FDA, được sửa đổi vào năm 2022, để giảm nguy cơ DKA sau phẫu thuật, nên cân nhắc ngừng sử dụng canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin trong ba ngày và ngừng sử dụng ertugliflozin ít nhất bốn ngày trước khi phẫu thuật. Các hiệp hội quốc tế khác khuyến cáo ngừng sử dụng tạm thời ba ngày trước khi phẫu thuật theo lịch trình và ngay lập tức trong trường hợp phẫu thuật khẩn cấp, bệnh cấp tính, sốt hoặc mất nước[5]. Nên hạn chế nhịn ăn trước và sau phẫu thuật. EDKA dễ xảy ra hơn trong hoặc sau phẫu thuật cấp cứu do không thể dự đoán và chuẩn bị cho việc ngừng thuốc ức chế SGLT-2 tạm thời. Để giảm khả năng phát triển EDKA trong những trường hợp này, nên cân nhắc truyền insulin và glucose quanh phẫu thuật[2].
Nếu có thể, bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT-2, nên xét nghiệm ceton máu thường xuyên mặc dù không bị tăng đường huyết[2].
Kết luận
Trong những năm gần đây, thuốc ức chế SGLT-2 đã được chứng minh là có hiệu quả trong bệnh đái tháo đường tuýp 2, suy tim và bệnh thận mạn tính. Theo các bằng chứng cho đến nay, đây là những loại thuốc an toàn, nhưng cần thận trọng khi sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 khi có các yếu tố khởi phát EDKA khác. EDKA là một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong khi sử dụng liệu pháp ức chế SGLT-2. Với những lợi ích không thể phủ nhận về tim mạch và thận, cùng với việc thuốc ức chế SGLT-2 được dự đoán sẽ được sử dụng rộng rãi vì lợi ích của bệnh nhân, chúng ta cần nâng cao nhận thức về việc phát hiện và bắt đầu điều trị EDKA kịp thời, cũng như xác định các yếu tố khởi phát để phòng ngừa EDKA một cách thích hợp[2].
Biên soạn: DS. Đinh Thị Hồng Nhung - Dược lâm sàng ngoại trú
