Pregabaline trong điều trị bệnh thần kinh đái tháo đường

Cơ chế bệnh sinh của bệnh thần kinh đái tháo đường

 Cơ chế bệnh sinh của bệnh thần kinh đái tháo đường (pDPN) vẫn chưa được biết đầy đủ. Một số lý thuyết đã được đưa ra để giải thích cơn đau liên quan đến bệnh thần kinh đái tháo đường, chẳng hạn như những thay đổi trong các mạch máu cung cấp cho các dây thần kinh ngoại biên; các rối loạn chuyển hóa và miễn dịch kèm theo hoạt hóa tế bào thần kinh đệm, những thay đổi trong biểu hiện kênh natri và canxi và gần đây hơn là các cơ chế đau trung ương, chẳng hạn như biến chứng mạch máu đồi thị và mất cân bằng dẫn truyền. Ngoài ra, một số yếu tố nguy cơ có liên quan đến bệnh thần kinh đái tháo đường bao gồm tình trạng dung nạp glucose kém hơn, tuổi cao, thời gian mắc bệnh đái tháo đường kéo dài, uống rượu và hút thuốc lá [1].

Pregabaline trong bệnh thần kinh đái tháo đường

Pregabalin đã được chấp thuận để điều trị chứng đau thần kinh vào năm 2004 tại Châu Âu và Hoa Kỳ. Được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1990 [2], Pregabalin (acid 3-isobutyl gamma amino butyric gamma-analogue) [3] là một loại thuốc GABAergic chủ yếu được sử dụng để điều trị chứng đau thần kinh và được chấp thuận sử dụng tại hơn 120 quốc gia. Pregabalin và gabapentin được coi là phương pháp điều trị đầu tay trong phần lớn các hướng dẫn lâm sàng quốc tế cho bệnh thần kinh đái tháo đường và là một phần quan trọng trong việc quản lý bệnh này. Năm cơ quan chuyên môn (Hiệp hội Nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ, Liên đoàn Hiệp hội Thần kinh học Châu Âu, Viện Hàn lâm Thần kinh học Hoa Kỳ, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ, Viện Y tế và Chất lượng Điều trị Quốc gia Anh) đã đưa ra hướng dẫn chuyên môn về việc quản lý pDPN [3-7] và pregabalin được khuyến cáo là liệu pháp điều trị đầu tay trong cả năm hướng dẫn, trong khi duloxetine được khuyến cáo là liệu pháp điều trị đầu tay trong bốn hướng dẫn (trừ Viện Hàn lâm Thần kinh học Hoa Kỳ) [3-7] .

Hình 1: Cấu trúc phân tử Pregabaline

Dược lực học

GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong hệ thần kinh trung ương, có tác dụng ức chế synap sau tủy sống [8]. Chất này được giải phóng bởi các sợi ức chế đi xuống và các tế bào thần kinh trung gian và liên kết với cả thụ thể GABA-A (thông qua ionotropic) và GABA-B (thông qua metabotropic) làm giảm sự kích thích của tế bào thần kinh và làm giảm sự giải phóng glutamate từ các sợi hướng tâm chính lên các tế bào thần kinh synap sau [9]. Sự điều biến các chất dẫn truyền thần kinh kích thích như glutamate [10] thông qua enzyme tổng hợp glutamate, amino acid transaminase mạch nhánh, được cho là có thể đóng vai trò trong cơn đau ở pDPN [11, 12]. Việc mất quá trình ức chế GABAergic đã được xác định là cơ chế cơ bản của cơn đau do viêm và thần kinh [13]; tuy nhiên, cơ chế chính xác vẫn chưa rõ ràng. Một cơ chế khác được đề xuất có thể xảy ra do sự giảm biểu hiện của chất vận chuyển kali clorua (KCC2) với các tế bào thần kinh cảm giác chính dẫn đến biểu hiện mức clorua nội bào cao hơn [14].

Mặc dù được phát triển như một chất điều biến thụ thể GABA, pregabalin không được cho là tạo ra bất kỳ tác dụng điều trị nào của nó trực tiếp thông qua thụ thể GABA. Một ái lực cao với tiểu đơn vị α2-δ được tìm thấy trong một số kênh điện thế calci được coi là cơ chế hoạt động chính của nó [15]. Điều này được chứng tỏ qua việc loại bỏ gen α2-δ ở các mô hình động vật hoàn toàn không cho thấy tác dụng giảm đau của pregabalin [16].

Hình 2: Cơ chế tác dụng của Pregabaline

Nguồn: FDA

Dược động học

Sinh khả dụng của pregabalin là hơn 90% và không phụ thuộc vào liều lượng. Thức ăn không ảnh hưởng đến lượng hấp thu của pregabalin; tuy nhiên, nó có thể làm giảm tốc độ hấp thụ. Nồng độ tối đa trong huyết thanh xuất hiện sau 0,7–1,3 giờ dùng thuốc. Pregabalin cho thấy khả năng hấp thu nhanh, ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc vì nó không liên kết với protein huyết tương và không trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu ở gan. Có rất ít tương tác thuốc-thuốc được báo cáo với pregabalin, một phần có thể là do thuốc không có tác dụng đáng kể đến họ enzym CYP450. Hơn 90% lượng thuốc được bài tiết qua thận. Thời gian bán hủy trong huyết thanh dao động từ 4,6 đến 6,8 giờ [17, 18]

Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn thường được báo cáo của pregabalin bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, phù ngoại biên và tăng cân, thường ở mức độ nhẹ đến trung bình. Những tác dụng này được cho là có liên quan đến tác dụng của thuốc đối với việc giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và dòng calci. Ngoài ra, việc điều trị có liên quan đến việc tăng cân, một phần phụ thuộc vào tổng liều thuốc, do đó nảy sinh một vấn đề cần được xem xét khi điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 [17].

Mặc dù pregabalin có nguy cơ gây nghiện và phụ thuộc thuốc thấp ở liều điều trị, số liệu thống kê gần đây ở Anh và xứ Wales cho thấy số ca tử vong liên quan đến pregabalin tăng > 20 lần (4 đến 111 ca tử vong từ năm 2012 đến năm 2016). Tỷ lệ tử vong tăng nhanh có liên quan đến những cá nhân có tiền sử lạm dụng nhiều loại thuốc kích thần hoặc lạm dụng kết hợp với thuốc opioids, vì một số báo cáo tự dùng liều vượt quá (ví dụ: lên đến 10–20 lần) liều dùng khuyến cáo trên lâm sàng [17]. Do đó, Cơ quan Y tế Công cộng Anh và Dịch vụ Y tế Quốc gia chính phủ Anh đã ban hành việc kê đơn an toàn pregabalin [19].

Bảng 1: Tác dụng không mong muốn của Pregabaline theo tần suất gặp phải [20]

Hình 3: Tác dụng không mong muốn của Pregabaline

Liều dùng

Liều khởi đầu thường dao động từ 75 đến 150 mg mỗi ngày đối với chứng đau thần kinh, có thể tăng liều tương đối nhanh trong vài tuần đến liều tối đa dung nạp được (600 mg/ngày) [21].

Liều tối đa 600 mg/ngày chỉ nên được sử dụng ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) > 60 ml/phút. Ở những bệnh nhân có CrCL từ 15–30 ml/phút, liều tối đa nên được giảm 150 mg chia làm 1–2 lần và khi CrCL < 15 ml/phút thì cần giảm thêm xuống mức tối đa là 75 mg một lần/ngày [21].

Bảng 2: Liều dùng của Pregabaline