Dược động học
Aminoglycoside là kháng sinh thân nước, được hấp thu kém qua đường tiêu hoá, do đó được sử dụng đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp [1]. Đặc tính dược động học của các thuốc có sự tương tự nhau, thể tích phân bố nhỏ khoảng 0,3 – 0,4 L/kg [2]. Thuốc phân bố tốt vào các mô đặc biệt là phổi, phân bố kém vào các cơ quan như hệ thần kinh trung ương, dịch não tuỷ,… đặc điểm này đã dẫn đến việc sử dụng aminoglycoside như một phần của phác đồ phối hợp để điều trị viêm phổi [1]. Thuốc được tìm thấy với nồng độ cao trong vỏ thận và tai trong – nguyên nhân góp phần dẫn đến độc tính trên thận và tai của kháng sinh này.
Dược lực học
Aminoglycoside là nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Gentamicin, tobamycin có hoạt tính kháng khuẩn tương tự nhau. Amikacin có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) cao nhất, nhưng có thể đạt nồng độ trong huyết thanh cao [3].
Aminoglycoside có phổ tác dụng tốt chống lại cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Trong số các aminoglycoside, gentamicin có hoạt tính chống lại cầu khuẩn Gram dương cao nhất và amikacin có hoạt tính chống lại P.aeruginosa cao nhất [4]. Khuyến cáo tránh điều trị bằng aminoglycoside đơn độc trong điều trị các viêm phổi mắc phải tại bệnh viện do hoạt tính của aminoglycoside bị giảm đi khi có tình trạng giảm oxy mô, xác bạch cầu đa nhân trung tính và nhiễm toan tại chỗ - vấn đề thường nổi trội trong các trường hợp viêm phổi mắc phải tại bệnh viện [4].
Tối ưu hoá chế độ liều kháng sinh aminoglycoside
Aminoglycoside là kháng sinh phụ thuộc nồng độ. Đây là nhóm kháng sinh mà khi đưa nồng độ cao hơn sẽ tạo ra tốc độ và mức độ diệt khuẩn lớn hơn. Ngoài ra, aminoglycoside là kháng sinh có tác dụng hậu kháng sinh trung bình hoặc kéo dài (PAE). Khả năng này dẫn tới thuốc có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi nồng độ kháng sinh dưới ngưỡng nồng độ ức chế tối thiểu, PAE càng dài khi nồng độ đỉnh càng cao. PAE còn phụ thuộc vào các yếu tố khác như chủng vi khuẩn, nồng độ ức chế tối thiểu, khả năng diệt khuẩn của kháng sinh hay khoảng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh [5], [6]. Mặc khác, những kháng sinh này có thể xuất hiện kháng thuốc trong thời gian điều trị (đề kháng thích nghi) ngay khi sử dụng liều đầu tiên và có thể làm giảm tốc độ diệt khuẩn, tăng nồng độ ức chế tối thiểu và giảm thời gian tác dụng hậu kháng sinh [3]. Nồng độ thuốc trong máu của các kháng sinh nhóm aminoglycoside được thể hiện ở Hình 1 dưới đây:
Hình 1: Nồng độ thuốc trong máu của kháng sinh nhóm aminoglycoside [7].
Trên lâm sàng, để tối ưu hoá hiệu quả điều trị và giảm độc tính trên thận và tai đồng thời hạn chế tính kháng thuốc thì việc lựa chọn chế độ liều nhằm tối ưu hoá tốc độ và mức độ diệt khuẩn là điều quan trọng. Thực tế hiện nay, có 2 chế độ liều đang được sử dụng là chế độ liều kinh điển nhiều lần/ngày (Multiple daily dose -MDD) và chế độ liều dùng 1 lần/ngày (Once daily dose – ODD). Aminoglycoside là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, do đó lợi ích lớn hơn với liều 1 lần/ngày [8]. Chế độ liều dùng 1 lần/ngày mang lại hiệu quả và an toàn hơn cho người lớn bình thường và những bệnh nhân có suy giảm miễn dịch kèm giảm bạch cầu trung tính, hơn nữa có thể giảm độc tính hơn so với chế độ đa liều [8]. So sánh về nồng độ thuốc trong máu của chế độ dùng đơn liều và chế độ dùng đa liều được thể hiện ở Hình 2. Chế độ liều đơn cho nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cpeak) cao hơn và nồng độ đáy (Ctrough) thấp hơn so với chế độ truyền nhiều lần/ngày.
Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đáp ứng các tiêu chí của việc sử dụng liều 1 lần/ngày, bao gồm: chức năng thận không ổn định hoặc suy giảm (eGFR < 50, thẩm phân phúc mạc và thẩm phân máu), ECMO, phụ nữ có thai, cổ trướng, bỏng ≥ 20% diện tích bề mặt cơ thể và điều trị viêm nội tâm mạc hoặc viêm màng não [9]. Khi đó, chế độ liều truyền thống nhiều lần/ngày được khuyến cáo hơn [9].
Hình 2: So sánh chế độ liều đơn và chế độ nhiều lần/ngày [10]
Trên trẻ em, các kinh nghiệm về việc sử dụng liều 1 lần/ngày đã tăng hơn so với trước đây với những kết quả tương tự như ở người lớn [8]. Cụ thể, nghiên cứu gần đây của Cochrane ở trẻ em bị bệnh xơ nang phổi đã so sánh chế độ liều 1 lần và chế độ liều 3 lần/ngày và chỉ ra rằng có hiệu quả tương đương của hai chế độ với bằng chứng về giảm độc tính ở trẻ em với chế độ liều 1 lần/ngày (Hình 3, Hình 4) [11]. Chế độ đơn liều đem đến hiệu quả điều trị tương đương, liều dùng thấp hơn và an toàn hơn đối với trẻ em. Do đó đây nên được là phác đồ ưu tiên trong điều trị [8].
Hình 3: So sánh chế độ đơn liều và đa liều về độc tính trên tai [11].
Hình 4: So sánh chế độ đơn liều và đa liều về phần trăm thay đổi creatinin [11].
Theo dõi nồng độ thuốc trong máu
Khi sử dụng aminoglycoside, có thể cần thực hiện theo dõi nồng độ thuốc trong máu trong quá trình điều trị. Với điều trị kinh nghiệm, amikacin được sử dụng tối đa là 48 giờ và giám sát điều trị là không cần thiết [12]. Amikacin được sử dụng trong trường hợp này là do đặc tính diệt khuẩn nhanh, mức độ đề kháng thấp trong cộng đồng và lâm sàng [12]. Việc chỉ định theo dõi nồng độ thuốc trong máu được khuyến cáo trên tất cả các bệnh nhân nặng, đặc biệt khi có thay đổi về thông số dược động học: sốc nhiễm khuẩn, bỏng, sốt giảm bạch cầu trung tính, bệnh nhân ở đơn vị chăm sóc tích cực, bệnh nhân béo phì, chấn thương, xơ nang,…
Nồng độ đỉnh Cpeak được dùng để đánh giá hiệu quả điều trị (đạt chỉ số PK/PD mục tiêu) và nồng độ đáy Ctrough được dùng để đánh giá độc tính của thuốc [3]. Tuy nhiên, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu không phải chỉ định thường quy, nhưng có thể bắt buộc trong một số trường hợp. Với những bệnh nhân không có nguy cơ thay đổi các thông số dược động học, không cần tiến hành định lượng [3].
Liều dùng
Người lớn
Trên đối tượng bệnh nhân người lớn, liều của aminoglycoside thay đổi tuỳ theo đối tượng bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh và chủng vi khuẩn [3]. Liều dùng thường được tính theo cân nặng của bệnh nhân. Bảng 1 và Bảng 2 dưới đây thể hiện liều dùng của các kháng sinh nhóm aminoglycoside trên bệnh nhân người lớn [13][14]:
Bảng 1: Liều dùng kháng sinh gentamicin/tobramicin trên người lớn
|
Chỉ định
|
Liều dùng
|
Cpeak
(mcg/mL)
|
Ctrough
(mcg/mL)
|
|
Nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm (liều truyền thống)
|
3 – 5 mg/kg/ngày chia mỗi 8h
|
7 - 10
|
< 1
|
|
Nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm (liều cao 1 lần/ngày)
|
5 - 7 mg/kg/ngày mỗi 24h
|
15 - 20
|
≤ 0,5
|
Bảng 2: Liều dùng kháng sinh amikacin trên người lớn
|
Chỉ định
|
Liều dùng
|
Cpeak
(mcg/mL)
|
Ctrough
(mcg/mL)
|
|
Nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm (liều truyền thống)
|
5mg/kg mỗi 8h
Hoặc 7,5mg/kg mỗi 12h
|
20 - 40
|
< 4
|
|
Nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm (liều cao 1 lần/ngày)
|
15 – 20 mg/kg mỗi 24h
30mg/kg ở bệnh nhân nặng
|
20 - 60
|
< 2
|
Trẻ sơ sinh
Đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, liều được tính theo cân nặng của bệnh nhân. Đối với trẻ mới sinh, đặc biệt là trẻ sinh non, sự thay đổi về sinh lý nhanh chóng ảnh hưởng đến đặc tính dược động học của aminoglycoside [3].
Liều cho trẻ sơ sinh được tính theo tuần thai và số ngày trẻ sinh ra (Bảng 3) [15]:
Bảng 3: Liều dùng kháng sinh aminoglycoside trên trẻ sơ sinh
|
Loại kháng sinh
|
Liều và khoảng cách liều
|
|
< 30 tuần thai
|
30 – 34 tuần thai
|
≥ 35 tuần thai
|
|
≤ 14 ngày
|
> 14 ngày
|
≤ 10 ngày
|
> 10 ngày
|
≤ 7 ngày
|
> 7 ngày
|
|
Amikacin
|
15mg/kg mỗi 48h
|
15mg/kg mỗi 36h
|
15mg/kg mỗi 36h
|
15mg/kg mỗi 24h
|
15mg/kg mỗi 24h
|
17,5mg/kg mỗi 24h
|
|
Gentamicin
|
5mg/kg liều mỗi 48h
|
5mg/kg liều mỗi 36h
|
5mg/kg liều mỗi 36h
|
5mg/kg liều mỗi 24h
|
5mg/kg liều mỗi 24h
|
5mg/kg liều mỗi 24h
|
Trẻ em
Liều dùng trên trẻ em được tính theo cân nặng. Bảng 4, 5, 6 dưới đây thể hiện liều dùng của gentamicin và tobramycin [3], [9], [15]:
Bảng 4: Liều dùng kháng sinh gentamicin/tobramycin trên trẻ em điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu với chế độ liều dùng ODD
|
Tuổi
|
Liều
|
Cpeak
(mcg/mL)
|
Ctrough
(mcg/mL)
|
|
< 5 tuổi
|
7,5mg/kg mỗi 24h
|
10 – 20
|
< 1
|
|
5 – 11 tuổi
|
6mg/kg mỗi 24h
|
10 – 20
|
< 1
|
|
≥ 11 tuổi
|
5mg/kg mỗi 24h
|
10 – 20
|
< 1
|
Bảng 5: Liều dùng kháng sinh gentamicin/tobramycin trên trẻ em điều trị nhiễm khuẩn chủng vi khuẩn nhạy cảm với chế độ liều dùng ODD
|
Tuổi
|
Liều
|
Cpeak
(mcg/mL)
|
Ctrough
(mcg/mL)
|
|
< 2 tuổi
|
9,5 mg/kg mỗi 24h
|
20 – 30
|
< 1
|
|
2 – 8 tuổi
|
8,5 mg/kg mỗi 24h
|
20 – 30
|
< 1
|
|
≥ 8 tuổi
|
7 mg/kg mỗi 24h
|
20 – 30
|
< 1
|
Với những bệnh nhân không đáp ứng tiêu chuẩn về việc sử dụng chế độ liều cao 1 lần/ngày, chế độ liều truyền thống nhiều lần/ngày được khuyến cáo (Bảng 6) [9].
Bảng 6: Liều dùng gentamicin/tobramycin trên trẻ em với chế độ liều dùng MDD
|
Chỉ định
|
Liều
|
Cpeak
(mcg/mL)
|
Ctrough
(mcg/mL)
|
|
Nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm
|
7,5mg/kg/ngày chia mỗi 8h
|
8 – 12
|
< 1
|
|
NT tiết niệu
|
5mg/kg/ngày chia mỗi 8h
|
4 - 6
|
< 1
|
Liều dùng kháng sinh amikacin trên trẻ em được thể hiện ở Bảng 7 [3], [9], [15]:
Bảng 7: Liều dùng kháng sinh amikacin trên trẻ em
|
Chỉ định
|
Liều
|
Cpeak
(mcg/mL)
|
Ctrough
(mcg/mL)
|
|
|
Nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm (liều truyền thống)
|
15 – 20mg/kg/ngày chia mỗi 8h
|
20 - 40
|
< 5
|
|
|
Nhiễm khuẩn vi khuẩn nhạy cảm (liều cao 1 lần/ngày)
|
15 – 30 mg/kg/ngày mỗi 24h
|
20 - 60
|
< 5
|
|
|
Nhiễm khuẩn NTM (liều cao 1 lần/ngày)*
|
15 – 30mg/kg/ngày mỗi 24h
|
20 - 40
|
< 5
|
|
|
*NTM: Vi khuẩn Mycobacteria không phải là Mycobacterium tuberculosis (Non-Tuberculosis Mycobacteria
|
Đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân béo phì
Béo phì liên quan đến việc thay đổi một số chỉ số sinh lý trong ở thể, bao gồm thể tích phân bố cơ, mỡ. Điều này có ảnh hưởng lớn đến các thông số dược động học và yêu cầu sự thay đổi chế độ liều khi sử dụng kháng sinh. Ở bệnh nhân béo phì có thể tích mô mỡ và khối lượng toàn cơ thể đều tăng, do đó dẫn đễn tăng thể tích phân bố. Nghiên cứu đã ghi nhận nồng độ thuốc trong máu của gentamicin và tobramycin ở bệnh nhân béo phì tăng hơn 21% và 26% tương ứng so với người bình thường [16]. Khuyến cáo rằng nên bắt đầu liều đầu tiên của aminoglycoside cho bệnh nhân béo phì theo cân nặng hiệu chỉnh (AdjBW - Adjusted Body Weight) [17].
Trên đối tượng bệnh nhân trẻ em, liều dùng nên được tính theo trọng lượng cơ thể lý tưởng (Ideal body weight – IBW), ngoại trừ những bệnh nhân có tổng trọng lượng cơ thể (TBW - Total body weigh) nhỏ hơn IBW [9]. Khi đó, liều dùng của bệnh nhân nên được tính theo theo TBW. Có nhiều phương pháp để tính IBW và hiện nay chưa có sự thống nhất trong việc tính toán cân nặng cho bệnh nhân nhi [9] (xem Bảng 8 ở dưới để tham khảo tính cân nặng cho bệnh nhân). Cân nặng hiệu chỉnh AdjBW nên được sử dụng để tính toán cho bệnh nhân nhi béo phì [9].
Bảng 8: Công thức tính cân nặng lý tưởng của bệnh nhân nhi
|
Phương pháp
|
Công thức
|
|
Traub & Johnson
(Trẻ 1-17 tuổi và ≤ 150cm chiều cao), kg
|
IBW = (chiều cao[cm]2 x 1,65) / 1000
|
|
Traub & Johnson
(Trẻ 1-17 tuổi và > 150cm chiều cao), kg
|
IBWnam = 39 + {2.27 x (chiều cao[inch] – 60)}
IBWnữ = 42.2 + {2.27 x (chiều cao[inch] – 60)}
|
Cân nặng để tính liều cho bệnh nhân được tính toán dựa vào mối quan hệ giữa tổng trọng lượng của cơ thể (TBW) và trọng lượng cơ thể lý tưởng (IBW) [5].
- Nếu TBW < IBW – Sử dụng TBW để tính liều.
- Nếu TBW = 1 – 1.20 lần IBW – Dùng IBW để tính liều.
- Nếu TBW > 1.20 lần IBW – Sử dụng AdϳBW để tính liều.
Cân nặng hiệu chỉnh:
AdjBW = IBW + 0,4 * ( TBW – IBW)
Khuyến cáo có bằng chứng mức độ II – III về việc sử dụng cân nặng hiệu chỉnh trên bệnh nhân trẻ em béo phì đã được đưa ra. Theo đó, AdjBW = 0,7*TBW [8]. Có thể sử dụng cân nặng hiệu chỉnh này để tính toán liều.
Bệnh nhân suy thận
Aminoglycoside là nhóm kháng sinh cần phải hiệu chỉnh liều trên đối tượng bệnh nhân có suy giảm chức năng thận. Khuyến cáo về khoảng cách dùng thuốc được đưa ra như Bảng 9 dưới đây [18]:
Bảng 9: Liều dùng aminoglycoside trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận
|
CrCl
|
Khoảng cách dùng thuốc
|
|
> 60 mL/phút
|
Mỗi 24h
|
|
40 – 59 mL/phút
|
Mỗi 36h
|
|
20 – 39 mL/phút
|
Mỗi 48h
|
|
< 20 mL/phút
|
Không khuyến cáo sử dụng
|
Biên soạn: DS. Đỗ Thị Phương Thuỷ - Đơn vị Dược lâm sàng & Thông tin thuốc
