Tương tác thuốc giữa Clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton PPI

Đặt vấn đề

Clopidogrel là một thuốc chống kết tập tiểu cầu được chỉ định rộng rãi nhằm ngăn ngừa các biến cố huyết khối như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tái hẹp động mạch sau can thiệp mạch vành. Clopidogrel không gây loét hoặc ăn mòn đường tiêu hoá nhưng tác dụng chống kết tập tiểu cầu của thuốc có thể thúc đẩy chảy máu tại các vị trí tổn thương đường tiêu hoá sẵn có. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, clopidogrel thường được chỉ định phối hợp với Aspirin trong liệu pháp kháng tiểu cầu kép, làm gia tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết tiêu hoá, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi, nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori, có tiền sử loét dạ dày – tá tràng hoặc sử dụng đồng thời nhiều thuốc ảnh hưởng đến đường tiêu hoá [1]. Do đó, thuốc ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitors – PPI) thường được kê đơn đồng thời nhằm dự phòng các biến chứng xuất huyết đường tiêu hoá trên. Năm 2008, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACCF), Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (ACG) và Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) đã công bố đồng thuận về liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, trong đó khuyến nghị kê đơn PPI cho bệnh nhân có nguy cơ loét dạ dày tá tràng và/hoặc đang sử dụng hai hoặc nhiều thuốc chống kết tập tiểu cầu [1]. Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời hai thuốc lại có nguy cơ gây ra tương tác thuốc do cơ chế dược động học liên quan đến CYP2C19. Clopidogrel là tiền thuốc được hoạt hoá nhờ enzym CYP2C19, các PPI có thể cạnh tranh ức chế enzym này làm giảm nồng độ clopidogrel có hoạt tính trong huyết thanh từ đó làm giảm hiệu quả của thuốc chống kết tập tiểu cầu này [2].

Vì vậy, việc đánh giá tương tác giữa clopidogrel và PPI một cách toàn diện, cân nhắc giữa lợi ích dự phòng xuất huyết tiêu hóa và nguy cơ giảm hiệu quả chống huyết khối là cần thiết nhằm tối ưu hoá điều trị và đảm bảo an toàn cho người bệnh.

Cơ chế gây tương tác thuốc

Clopidogrel là một tiền chất, không có hoạt tính dược lý sau khi hấp thu. Sau khi uống, khoảng 85% liều clopidogrel bị thuỷ phân bởi carboxyl esterase thành dạng không hoạt tính, chỉ khoảng 15% còn lại được chuyển hoá qua gan thông qua hệ enzym cytochrome P450 để tạo thành chất chuyển hoá thiol có hoạt tính. Quá trình oxy hoá này diễn ra qua hai bước và phụ thuộc vào nhiều isoenzym CYP, trong đó CYP2C19 đóng vai trò then chốt, bên cạnh CYP3A4, CYP1A2 và CYP2B6 [3]. Chất chuyển hoá thiol gắn không hồi phục vào thụ thể adenosine diphosphate (ADP) P2Y₁₂ trên bề mặt tiểu cầu, ức chế con đường ADP và làm giảm kết tập tiểu cầu trong suốt vòng đời của tiểu cầu.

Các thuốc ức chế bơm proton (PPI) gồm omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol và pantoprazol đều được chuyển hoá bởi enzym CYP nhưng mức độ chuyển hoá bởi các isoenzym là khác nhau với các PPI khác nhau [4]. Omeprazol được chuyển hóa gần như hoàn toàn tại gan thành các chất chuyển hóa không còn hoạt tính dược lý, chủ yếu là omeprazol sulfone và 5-hydroxy-omeprazol. Quá trình chuyển hóa này có sự tham gia của hai isoenzym chính thuộc hệ cytochrom P450 là CYP2C19 và CYP3A4, trong đó CYP2C19 đóng vai trò chủ yếu trong việc quyết định độ thanh thải của thuốc. So với omeprazol dạng hỗn hợp racemic, esomeprazol – đồng phân S của omeprazol – ít phụ thuộc hơn vào CYP2C19 trong quá trình chuyển hóa, khoảng 70% esomeprazol được chuyển hoá và thải trừ thông qua enzym CYP2C19, trong khi ở omeprazol lên tới 90%. Do mức độ phụ thuộc cao vào CYP2C19, omeprazol và esomeprazol được xem là các PPI có khả năng tương tác thuốc cao nhất trong nhóm thuốc ức chế bơm proton. Lansoprazol được chuyển hóa tại gan bởi cả 2 enzym CYP2C19 và CYP3A4 nhưng có ái lực đáng kể hơn với CYP3A4, tạo thành các chất chuyển hóa như lansoprazol sulfide, lansoprazol sulfone và 5-hydroxy-lansoprazol [4]. Dexlansoprazol được chuyển hoá tại gan thành các chất không còn hoạt tính thông qua các phản ứng oxy hóa, khử và liên hợp với sulfate, glucuronide và glutathione [5]. Các nghiên cứu in vitro cho thấy dexlansoprazol không ức chế đáng kể các isoenzym CYP450 quan trọng, bao gồm CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 và CYP3A4; do đó, nguy cơ xảy ra các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng thông qua cơ chế ức chế enzym là thấp [6]. Rabeprazol là một dẫn xuất benzimidazol sulfoxide có đặc điểm chuyển hoá rất đặc biệt, chủ yếu trải qua quá trình chuyển hoá không enzym thành chất chuyển hoá dạng phân tử thiother với sự tham gia rất hạn chế của CYP2C19 và CYP3A4. Do con đường chuyển hoá chính không phụ thuộc enzym nên khả năng tương tác thuốc của rabeprazol rất thấp đồng thời nó ít chịu ảnh hưởng bởi đa hình gen như các thuốc PPI khác [4]. Pantoprazol có ái lực thấp nhất đối với CYP2C19 do bị O-demethyl hoá và liên hợp sulfat bởi chính enzym này dẫn đến mức độ bị khử và ức chế enzym này thấp nhất so với các PPI khác [7].

Khi sử dụng đồng thời clopidogrel với các PPI, đặc biệt là các PPI có khả năng ức chế mạnh CYP2C19 như omeprazol hay esomeprazol, quá trình chuyển hoá clopidogrel thành dạng có hoạt tính bị suy giảm, dẫn đến giảm nồng độ chất chuyển hoá có hoạt tính trong huyết tương. Ngược lại, các PPI khác ức chế CYP2C19 ở mức độ thấp hơn thường không gây tương tác có ý nghĩa lâm sàng [8].

Hình 1: Cơ chế tương tác thuốc giữa PPIs và Clopidogrel

Ngoài ra, đáp ứng với clopidogrel còn chịu ảnh hưởng đáng kể bởi đa hình gen CYP2C19. Những người mang hai alen không chức năng ví dụ *2/*2, *2/*3… được phân loại là “người chuyển hóa kém” (poor metabolizers – PM), với hoạt tính enzym CYP2C19 rất thấp hoặc không có, nên khả năng tạo ra chất chuyển hóa hoạt tính của clopidogrel bị suy giảm đáng kể. Những người mang một alen mất chức năng và một alen bình thường hoặc tăng chức năng được xếp vào nhóm “người chuyển hóa trung gian” (intermediate metabolizers – IM) và cũng có giảm hiệu quả chuyển hóa clopidogrel so với người mang hai alen bình thường (*1/*1). Sự giảm hoạt động enzym này dẫn đến ức chế tiểu cầu kém hơn và tăng nguy cơ các biến cố tim mạch như tái phát nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ ở những bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel. Do đó, tăng liều clopidogrel đôi khi được xem xét nhằm cải thiện mức độ ức chế tiểu cầu, nhưng lợi ích tim mạch của chiến lược tăng liều cần được cân nhắc kỹ lưỡng với nguy cơ xuất huyết tăng lên. Trong bối cảnh này, việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP2C19 như một số PPI ở những bệnh nhân có kiểu gen chuyển hóa kém có thể làm trầm trọng thêm tình trạng giảm hiệu quả của clopidogrel, làm cho tương tác này trở nên phức tạp trong thực hành lâm sàng [9].

Hình 2: Hiện tượng đa hình gen CYP2C19 với Clopidogrel

Dữ liệu dược động học các PPI

Do tác động của thuốc ức chế bơm proton lên các kết cục tim mạch của clopidogrel chưa được chứng minh rõ ràng, các khuyến nghị về tương tác thuốc hiện nay chủ yếu dựa trên dữ liệu dược động học [10].

Omeprazol/ esomeprazol: Omeprazol liều cao (80mg/ngày) làm giảm khoảng 49% nồng độ đỉnh (Cmax) của Clopidogrel. Liều thấp hơn (20mg/ngày) làm giảm khoảng 32%. Esomeprazol có mức độ tương tác với clopidogrel tương tự như omeprazol [10].

Lansoprazol: liều 30mg/ngày không làm giảm tổng nồng độ clopidogrel. Liều cao lansoprazol (60mg/ngày) làm giảm nồng độ tối đa clopidogrel trong huyết tương (giảm 18%) [10].

Pantoprazol: liều 80mg/ngày làm giảm nhẹ tổng nồng độ clopidogrel trong cơ thể khoảng 14% [10].

Rabeprazol: liều 20mg/ngày làm giảm 28% nồng độ tối đa của clopidogrel huyết thanh ở những bệnh nhân có chức năng CYP2C19 bình thường, nhưng không ảnh hưởng đến tổng nồng độ clopidogrel [10].

Bảng: Ảnh hưởng của các thuốc ức chế bơm proton (PPI) lên nồng độ đỉnh (Cmax) của clopidogrel.

Quan điểm và khuyến cáo hiện hành về việc phối hợp clopidogrel và PPI

Viện Y tế và Chất lượng Điều trị Quốc gia Anh (National Institute of Health and Care Excellence – NICE) khuyến cáo bệnh nhân đang dùng clopidogrel nên bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế bơm proton (PPI) nếu họ có nguy cơ cao bị tác dụng phụ về đường tiêu hóa [11]. Các yếu tố nguy cơ bao gồm:

• Tuổi cao (đặc biệt là trên 75 tuổi)
• Tiền sử loét dạ dày tá tràng, xuất huyết đường tiêu hóa hoặc thủng dạ dày tá tràng.
• Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori
• Sử dụng đồng thời các loại thuốc được biết là làm tăng nguy cơ xuất huyết đường tiêu hóa.

Hình 3: Tác dụng phụ về đường tiêu hóa khi dùng Clopidogrel ở BN có nguy cơ cao

Cơ quan quản lý Dược phẩm và Sản phẩm y tế Vương quốc Anh (MHRA) và Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) khuyến cáo: Không nên sử dụng đồng thời clopidogrel với omeprazol hoặc esomeprazol trừ khi thực sự cần thiết, cân nhắc PPI khác hoặc thuốc chẹn H2 (trừ cimetidine) trên bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết thấp và/hoặc không gặp tình trạng trào ngược dạ dày thực quản kháng trị [12], [13].

Hướng dẫn Hiệp hội Tim mạch Châu Âu ESC 2021 về phòng ngừa bệnh tim mạch trong thực hành lâm sàng, thuốc ức chế bơm proton làm giảm nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống kết tập tiểu cầu và có thể là liệu pháp bổ sung hữu ích để cải thiện tính an toàn. PPIs ức chế đặc hiệu CYP2C19 (omeprazol hoặc esomeprazol) có thể làm giảm đáp ứng dược lực học với clopidogrel. Mặc dù tương tác chưa được chứng minh là ảnh hưởng đến nguy cơ các biến thể thiếu bộ máu cục bộ, nhưng không nên sử dụng đồng thời omeprazol hoặc esomeprazol với clopidogrel [14].

Hướng dẫn Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ AHA 2023 cho Bệnh động mạch vành mạn tính đã xuất hiện lo ngại về liệu pháp clopidogrel không đầy đủ ở những người sử dụng cả PPI và liệu pháp kháng tiểu cầu kép DAPT. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thêm một cảnh báo để tránh sử dụng omeprazol với clopidogrel cũng như các chất ức chế CYP2C19 mạnh khác, bao gồm cả esomeprazol [15], [16].

Hướng dẫn Lâm sàng Hiệp hội Tiêu hoá Hoa Kỳ ACG 2022 về Chẩn đoán và Quản lý bệnh trào ngược dạ dày - thực quản: Đối với bệnh nhân GERD đang dùng clopidogrel và có viêm thực quản mức độ LA C hoặc D hoặc các triệu chứng GERD không được kiểm soát đầy đủ bằng các phương pháp điều trị thay thế, các dữ liệu chất lượng cao nhất hiện có gợi ý rằng những lợi ích đã được thiết lập của việc điều trị bằng PPI vượt trội hơn so với các rủi ro tim mạch được đề xuất nhưng rất đáng nghi ngờ. Nếu đang cân nhắc việc chuyển đổi PPI, có thể xem xét việc chuyển sang PPI không phụ thuộc vào CYP2C19 để chuyển hóa chính (rabeprazol) [17].

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế

Dựa trên các dữ liệu dược lý và hướng dẫn điều trị cho thấy omeprazol và esomeprazol có mức độ ức chế CYP2C19 cao hơn so với các PPI khác, có thể làm giảm đáng kể chuyển hoá clopidogrel thành chất có hoạt tính và ảnh hưởng tác dụng chống kết tập tiểu cầu. Do đó, các tài liệu hướng dẫn khuyến cáo không nên sử dụng omeprazol hoặc esomeprazol đồng thời với clopidogrel khi dự phòng xuất huyết tiêu hoá ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Bên cạnh đó, các PPI có mức độ ức chế CYP2C19 thấp hơn, bao gồm lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol và rabeprazol, được xem là những lựa chọn phù hợp hơn khi cần bảo vệ đường tiêu hóa ở bệnh nhân đang dùng clopidogrel, do nguy cơ tương tác dược động học thấp hơn và chưa ghi nhận ảnh hưởng bất lợi có ý nghĩa lên các biến cố tim mạch trong các nghiên cứu lâm sàng [18].

Biên soạn: DS Đinh Phương Dung - Đơn vị Dược lâm sàng và thông tin thuốc.