Tổng hợp nghiên cứu - Vai trò của Colchicin trong bệnh lý tim mạch

Nguồn gốc colchicin

Colchicin là một loại alkaloid ba vòng có nguồn gốc thực vật, được chiết xuất từ cây Colchicum autumnale (tỏi độc, bã chó). Hoạt chất colchicin lần đầu tiên được phân lập vào thế kỷ 19, đóng vai trò quan trọng trong điều trị các đợt bùng phát bệnh gout cấp tính. Các nghiên cứu vào đầu thế kỷ 21 đã chứng minh rằng colchicin liều thấp ngoài việc có hiệu quả trong việc điều trị các cơn gout cấp tính còn làm giảm nguy cơ viêm màng ngoài tim tái phát và có thể bổ sung vào việc phòng ngừa thứ phát các biến cố tim mạch. Colchicin được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận trong việc kiểm soát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch [3, 8].

Hình 1: Cấu trúc phân tử của Colchicin

Cơ chế chống viêm colchicin

Cholesterol đóng vai trò quan trọng trong sự mất ổn định của mảng xơ vữa, có thể gây viêm và thiếu máu cục bộ. Khi cholesterol xuất hiện trong thành mạch, chúng kích thích phản ứng viêm theo nhiều cơ chế khác nhau, từ việc kích hoạt interleukin, bổ thể đến thúc đẩy hoạt động của bạch cầu trung tính. Thuyên tắc các tinh thể cholesterol có thể gây thiếu máu cục bộ và viêm mô. Đại thực bào phản ứng với các tinh thể cholesterol bằng cách tạo ra sự giải phóng beta interleukin-1(IL-1β) qua trung gian viêm protein 3 (NLRP3). Cơ chế gây viêm gián tiếp xảy ra khi các tinh thể cholesterol hình thành, chúng thường được bao phủ bởi protein, bao gồm bổ thể và apolipoprotein, làm cho chúng trơ trong không gian ngoại bào. Tuy nhiên, những tinh thể không được che phủ có khả năng kích thích các yếu tố bổ thể, bao gồm C3 và C5 gây tăng cường phản ứng viêm cục bộ bằng cách kích thích các tế bào nội mô biểu hiện E-selectin trên bề mặt của chúng, tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập của bạch cầu trung tính vào khu vực bị viêm [1].

• Nếu kích thích viêm ở mức độ thấp, phản ứng viêm kéo dài dẫn đến viêm mãn tính, khiến thành mạch dày lên, vôi hóa và biến dạng.
• Ở mức độ nghiêm trọng hơn, mảng xơ vữa tiến triển hơn, phản ứng viêm có thể được tăng cường và đủ để dẫn đến xói mòn hoặc phá vỡ hoàn toàn mảng xơ vữa, gây ra các biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

Phản ứng qua trung gian NLRP3 tiền viêm đối với các tinh thể cholesterol có những điểm tương đồng với tình trạng viêm gây ra do lắng đọng acid uric. Tăng acid uric máu dẫn đến kết tủa các tinh thể monosodium urat ở tứ chi gây ra bệnh gout. Tình trạng này đã được điều trị trong nhiều thế kỷ một cách hiệu quả với colchicin. Sự phức tạp của các yếu tố viêm trong xơ vữa động mạch hiện đã được hiểu rõ hơn nhưng vẫn chỉ được phản ánh một phần bởi sự tương tác của bổ thể, interleukin và bạch cầu trung tính [1].

Chúng ta biết rằng khi ức chế một hoặc nhiều yếu tố gây viêm này có thể cải thiện kết quả lâm sàng ở một số bệnh nhân. Với nhiều cơ chế hoạt động, colchicin sẽ giải quyết các quá trình viêm khác nhau, trong đó quan trọng nhất là ảnh hưởng lên hệ vi ống và sự điều hòa các con đường viêm do bạch cầu trung tính:

Ức chế sự trùng hợp của vi ống (microtubules polymerization)

Vi ống đóng vai trò quan trọng trong quá trình di chuyển, kết dính và hoạt hóa của bạch cầu trung tính. Colchicin liên kết với tubulin – một protein cấu trúc chính của vi ống, từ đó ngăn chặn sự trùng hợp của tubulin và làm gián đoạn cấu trúc vi ống. Khi vi ống bị rối loạn, bạch cầu trung tính không thể di chuyển đến vị trí viêm, giảm khả năng xâm nhập vào thành mạch và hạn chế phản ứng viêm quá mức [2, 9].

Ức chế hoạt hóa của bạch cầu trung tính

Colchicin ức chế quá trình tiết cytokine tiền viêm như interleukin-1β (IL-1β), interleukin-18 (IL-18) và tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). Làm giảm sự hình thành và hoạt hóa của inflammasome NLRP3 – một phức hợp protein có vai trò quan trọng trong đáp ứng viêm [1, 2, 9].

Ức chế hình thành và giải phóng NETs (Neutrophil Extracellular Traps)

NETs là cấu trúc DNA ngoại bào được bạch cầu trung tính giải phóng để bẫy và tiêu diệt vi khuẩn, nhưng đồng thời cũng có thể gây tổn thương nội mô mạch máu. Colchicin ức chế quá trình giải phóng NETs, từ đó giảm thiểu tổn thương nội mô và nguy cơ hình thành huyết khối [1].

Hình 2: Cơ chế chống viêm của Colchicin

Vai trò của colchicin trong bệnh lý tim mạch

 Với các lợi ích đã biết như khả năng chống viêm tốt, giá thành rẻ và tương đối an toàn thì colchicine có tiềm năng trở thành trụ cột thứ ba (bên cạnh nhóm thuốc điều hòa lipid và ức chế kết tập tiểu cầu) trong việc điều trị bệnh động mạch vành ổn định. Bệnh tim thiếu máu cục bộ là nguyên nhân gây ra >15% tổng số ca tử vong toàn cầu, nằm trong số 3 bệnh không lây nhiễm quan trọng nhất ở hầu hết các quốc gia phát triển. Quản lý xơ vữa động mạch có Lodoco (Low-Dose Colchicin) với thử nghiệm bao gồm tử vong do tim mạch, đột quỵ không thuyên tắc tim, hội chứng mạch vành cấp tính và ngừng tim ngoài bệnh viện đã cho kết quả colchicin chủ yếu thúc đẩy sự giảm các hội chứng mạch vành cấp tính (72%), trong đó hơn một nửa là các đợt đau thắt ngực không ổn định bất kể tái thông máu. Tuy nhiên, thử nghiệm rất thực tế này đã cung cấp dữ liệu lâm sàng đầu tiên về hiệu quả của colchicin như một chiến lược phòng ngừa thứ cấp trong bệnh động mạch vành ổn định. Ngoài ra vai trò quan trọng của colchicine trong liệu pháp kết hợp với aspirin hoặc prednisone đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả không chỉ trong điều trị đợt cấp của viêm màng ngoài tim mà còn trong việc ngăn ngừa tái phát [1, 2, 6, 10].

Hình 3: Colchicin trong bệnh lý tim mạch

Tổng hợp các nghiên cứu về tác dụng Colchicin trong bệnh lý tim mạch

Bệnh động mạch vành mãn tính

Một số thử nghiệm đã chỉ ra rằng colchicin liều thấp có thể làm giảm đáng tin cậy mức độ của các dấu hiệu viêm, bao gồm protein phản ứng C có độ nhạy cao (hs-CRP) và interleukin-6, tuy nhiên chỉ có một thử nghiệm ngẫu nhiên đã kiểm tra tác dụng sinh hóa ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành ổn định. Trong số 64 bệnh nhân mắc bệnh mạch vành ổn định có nồng độ hs-CRP tăng cao mặc dù điều trị bằng statin liều cao, colchicin 0,5 mg đã giảm nồng độ hs-CRP một cách đáng kể trong khoảng thời gian 4 tuần. Nghiên cứu này mang lại hy vọng rằng colchicin có thể có tác dụng chống viêm vượt trội so với statin và liệu pháp kháng tiểu cầu. Nó cũng dẫn đến thử nghiệm Lodoco (colchicin liều thấp) đầu tiên, kiểm tra tác dụng của colchicin ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch vành ổn định [1, 5].

Nghiên cứu Lodoco (Low-Dose Colchicin): Thử nghiệm Lodoco là một thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu, trong đó bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành ổn định được điều trị bằng colchicin 0,5 mg mỗi ngày một lần. Sau 3 năm điều trị bằng colchicin cho thấy hiệu quả rõ rệt. Kết quả chủ yếu được xác định là giảm hội chứng mạch vành cấp tính (72%) [1, 4].

Nghiên cứu COLCOT (Colchicin Cardiovascular outcomes Trial) từ Canada, thử nghiệm Lodoco2 từ Úc và Hà Lan điều tra colchicin 0,5 mg ở những bệnh nhân đã ổn định ít nhất 6 tháng. Nghiên cứu sử dụng thử nghiệm colchicin 0,5mg/ngày trong 30 ngày. Kết quả chính bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và đau thắt ngực không ổn định cần tái thông mạch. Lợi ích thu được từ việc sử dụng colchicin ở nghiên cứu COLCOT là giảm đột quỵ và tái thông mạch, còn ở nghiên cứ Lodoco2 là giảm nhồi máu cơ tim [1, 5, 9].

Một nghiên cứu trên 12869 bệnh nhân ở Ý, lợi ích của colchicin đối với việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch chủ yếu là do giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, tái thông mạch vành, đột quỵ. Việc sử dụng colchicin ở bệnh nhân mắc bệnh động mạnh vành (CAD) có hiệu quả để ngăn ngừa các biến cố tim mạch. Colchicin có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các biến cố liên quan đến thuốc như đau cơ, rối loạn tiêu hóa nhưng có thể giảm thiểu các biến cố này bằng phác đồ liều thấp. Hơn nữa, trong thử nghiệm này, bệnh nhân được điều trị bằng liều colchicin cao hơn (1 mg/ ngày) và kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong cao hơn. Xem xét một trong những thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn nhất về số lượng bệnh nhân được đánh giá - thử nghiệm COLCOT, trong đó bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên chỉ nhận 0,5 mg colchicin mỗi ngày một lần, không có nguy cơ tử vong cao hơn đáng kể so với giả dược [8].

Viêm màng ngoài tim cấp tính (COPE)

Trong điều trị viêm màng ngoài tim cấp, mục tiêu điều trị là giảm đau, giải quyết tình trạng viêm và ngăn ngừa tái phát trong đó liệu pháp chống viêm là nền tảng. Colchicin trong liệu pháp kết hợp với aspirin hoặc prednisone là an toàn và hiệu quả trong điều trị đợt đầu tiên của viêm màng ngoài tim cấp tính, cũng như trong việc ngăn ngừa tái phát. Các báo cáo trước đây đã chỉ ra rằng colchicin có hiệu quả và an toàn để điều trị viêm màng ngoài tim tái phát và ngăn ngừa tái phát sau khi điều trị thông thường thất bại. Trong nghiên cứu khi so sánh nhóm bệnh nhân khi sử dụng đơn thuần aspirin (nhóm I) và nhóm bệnh nhân sử dụng đồng thời aspirin kết hợp colchicin (nhóm II) cho thấy tỷ lệ tái phát được ghi nhận cao hơn ở nhóm I so với nhóm II. Gần như tất cả các trường hợp tái phát xảy ra trong vòng 18 tháng và tỷ lệ tái phát ở nhóm I và nhóm II lúc 18 tháng lần lượt là 32,3% và 10,7%. Tiếp tục nhiên cứu tỷ lệ sau tái phát cho thấy: bệnh nhân được điều trị bằng colchicin sau khi tái phát cho tỷ lệ tái phát giảm 26% so với giá trị trung bình là 14%. Một nghiên cứu nhỏ của Pháp ở 19 bệnh nhân bị viêm màng ngoài tim cấp tính cho thấy colchicin cũng có thể có hiệu quả trong điều trị đợt đầu tiên của viêm màng ngoài tim cấp tính. Aspirin hoặc NSAIDs là thuốc điều trị đầu tay cho viêm màng ngoài tim cấp tính còn colchicin là một chất bổ trợ đầu tay dùng cùng aspirin hoặc NSAIDs. Corticosteroid liều thấp có thể được xem xét trong các trường hợp chống chỉ định aspirin/ NSAIDs và colchicin. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng corticosteroid có thể làm trầm trọng thêm tổn thương màng ngoài tim do vi-rút. Liệu pháp corticosteroid được dùng trong giai đoạn tấn công có thể tạo điều kiện cho sự tái phát, nguyên nhân là do tác động có hại của nó đối với sự nhân lên của virus. Corticosteroid có thể kéo dài viêm màng ngoài tim thay vì giải quyết vấn đề viêm cấp tính. Hơn nữa, việc sử dụng thường xuyên và kéo dài có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng [2, 3, 11].

Colchicine đã được chứng minh là hiệu quả hơn trong việc kiểm soát triệu chứng trong vòng 72 giờ so với aspirin hoặc prednisone đơn thuần. Những dữ liệu này tương tự như những gì đã được mô tả ở những bệnh nhân bị cơn gout. Hầu hết bệnh nhân dùng colchicin đáp ứng trong vòng 18 giờ và tình trạng viêm khớp giảm bớt ở 75% đến 80% trong vòng 48 giờ. Hơn nữa, colchicin có thể giảm tỷ lệ tái phát sau đó gấp 3 lần (tỷ lệ tái phát sau 18 tháng lần lượt là 10,7% so với 32,3% khi có và không có colchicin), do đó bệnh nhân bị viêm màng ngoài tim cấp tính tiên phát cần điều trị để ngăn ngừa tái phát [2, 3, 6].

Phòng ngừa hội chứng hậu phẫu màng ngoài tim

Mặc dù hầu hết các nghiên cứu về colchicin tập trung vào bệnh động mạch vành mạn tính và viêm màng ngoài tim cấp tính, nhưng nó cũng đã được phát hiện có hiệu quả trong hội chứng sau phẫu thuật màng ngoài tim, một phản ứng miễn dịch được thấy sau phẫu thuật lồng ngực trong khoang màng ngoài tim do sốt, đau màng phổi và tràn dịch màng phổi. Colchicin được kê đơn với liều nạp 1,0 mg hai lần mỗi ngày vào ngày 1 sau phẫu thuật, sau đó giảm liều 0,5 mg hai lần mỗi ngày trong 1 tháng. Tỷ lệ mắc hội chứng sau phẫu thuật cắt màng tim là 8,9% ở nhóm colchicin so với 21,1% ở nhóm giả dược. Các thử nghiệm lớn hơn đã sử dụng một chế độ liều hơi khác nhau là 0,5 mg hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân ≥70 kg hoặc 0,5 mg một lần mỗi ngày đối với bệnh nhân <70 kg bắt đầu từ 48 đến 72 giờ trước và trong 1 tháng sau phẫu thuật cho kết quả tương tự. Nhìn chung, colchicin giúp giảm tỷ lệ mắc hội chứng hậu phẫu màng ngoài tim ở những bệnh nhân phẫu thuật tim [6]

=> Kết quả chung: Colchicin có thể được chỉ định với liều dùng được liệt kê trong bảng dưới đây:

Bảng: Chỉ định và liều dùng của Colchicin

Kết luận

Tóm lại, các thử nghiệm COLCOT, Lodoco và Lodoco2 đã chỉ ra rằng colchicin có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát viêm và giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ tiến triển bệnh xơ vữa động mạch vành. Các nghiên cứu trên đã cung cấp bằng chứng thuyết phục về hiệu quả của colchicin trong việc làm giảm sự xuất hiện của các biến cố tim mạch.

Từ kết quả của các nghiên cứu trên, vào tháng 6/2023, colchicin 0,5 mg đã được FDA phê duyệt bổ sung chỉ định giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái thông mạch vành và tử vong do tim mạch ở người lớn có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Đồng thời, Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) năm 2023 cũng đã đưa ra khuyến cáo về quản lý người bệnh mắc bệnh mạch vành mạn tính. Theo đó, ở những người bệnh mắc bệnh mạch vành mạn tính, có thể cân nhắc việc bổ sung colchicin để giảm các biến cố xơ vữa động mạch vành tái phát với liều được khuyến cáo của colchicin là 0,5 mg mỗi ngày (dựa trên liều được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng). Và theo khuyến cáo mới nhất của Hiệp hội Tim mạch châu Âu (ESC) năm 2024, ở những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành mạn tính có mảng xơ vữa nên cân nhắc dùng colchicin liều thấp (0,5mg mỗi ngày) để giảm nhồi máu cơ tim, đột quỵ và nhu cầu tái thông mạch máu. Ngoài ra, theo AHA 2005 khuyến cáo có thể sử dụng colchicin với liều colchicin 0,5 mg/ngày cho bệnh nhân dưới 70 kg và 1 mg/ngày cho bệnh nhân từ 70 kg trở lên trong điều trị viêm màng ngoài tim cấp tính hoặc tái phát, cũng như trong việc phòng ngừa hội chứng hậu phẫu ngoài màng tim.