Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) năm 2008 đã yêu cầu các liệu pháp hạ đường huyết mới phải trải qua các thử nghiệm về kết quả tim mạch (CVOT). Điều này dẫn đến việc chấp thuận các chất ức chế SGLT2, trong đó có 4 hoạt chất: Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin và Ertugliflozin [1].
Bệnh thận đái tháo đường (DN) là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh thận giai đoạn cuối trên toàn thế giới. Kiểm soát đường huyết và huyết áp giúp giảm nguy cơ phát triển biến chứng này. Tuy nhiên, một khi DN đã hình thành, chỉ có thể làm chậm tiến triển. Thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2), thuốc uống hạ glucose mới nhất, có khả năng bảo vệ thận không chỉ thông qua việc cải thiện kiểm soát đường huyết mà còn thông qua các tác dụng không phụ thuộc vào glucose [2].
Bệnh thận mãn tính
Bệnh thận mãn tính (CKD) được đặc trưng bởi tổn thương thận hoặc tỷ lệ lọc cầu thận ước tính (eGFR) dưới 60 mL/phút/1,73 m², kéo dài trong 3 tháng trở lên, bất kể nguyên nhân [3]. CKD là tình trạng mất chức năng thận tiến triển, cuối cùng dẫn đến nhu cầu điều trị thay thế thận, chẳng hạn như chạy thận nhân tạo hoặc ghép thận. Tổn thương thận đề cập đến những bất thường về bệnh lý được gợi ý bởi các nghiên cứu hình ảnh hoặc sinh thiết thận, bất thường trong cặn nước tiểu hoặc tăng tỷ lệ bài tiết albumin qua nước tiểu [4].
Bệnh thận mạn có thể là hậu quả của bất kỳ nguyên nhân nào đủ gây rối loạn chức năng thận. Các nguyên nhân phổ biến nhất ở Hoa Kỳ theo thứ tự tỷ lệ hiện mắc là:
- Bệnh thận đái tháo đường.
- Bệnh thận xơ hoá do tăng huyết áp.
- Các bệnh cầu thận nguyên phát và thứ phát.
Hội chứng chuyển hoá, trong đó có tăng huyết áp và đái tháo đường loại 2, là nguyên nhân gây tổn thương thận chính và ngày càng tăng [5].
Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc ức chế SGLT2 trong điều trị bệnh thận mạn.
Cơ chế bảo vệ cơ quan đích
Ở những bệnh nhân bị tiểu đường, việc giảm cung cấp natri dẫn đến tăng tái hấp thu natri ở ống thận gần và giãn tiểu động mạch đến do phản hồi ống-cầu thận dẫn đến tăng áp lực cầu thận và tăng lọc. Cơ chế chính của chất ức chế SGLT2 có tác dụng bảo vệ thận là thông qua việc tăng cung cấp natri ở ống thận xa và ức chế phản hồi ống-cầu thận do đó không làm co động mạch đến và giảm áp lực trong cầu thận. Một dấu hiệu của việc giảm áp lực trong cầu thận là giảm albumin niệu, phần lớn không phụ thuộc vào những thay đổi đồng thời các thông số chuyển hóa hoặc eGFR (mức lọc cầu thận ước tính).
Các giả thiết khác mà chất ức chế SGLT2 có lợi bao gồm giảm các chất trung gian gây viêm, bao gồm interleukin-6, yếu tố hạt nhân-kB và các yếu tố gây xơ hóa, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng chuyển dạng-ß. Ngoài ra, bằng cách bảo toàn năng lượng cần thiết để tái hấp thu lượng glucose đã lọc và natri liên quan, ức chế SGLT2 có thể làm giảm tình trạng thiếu oxy ở thận [1].
Chất ức chế SGLT2 và Kali
Tăng kali máu là một thách thức lâm sàng thường gặp trong việc chăm sóc bệnh nhân CKD và có thể ảnh hưởng việc tăng liều thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). Thuốc ức chế SGLT2 có thể làm tăng kali niệu bằng cách tăng vận chuyển natri ở xa và kích thích aldosterone. Trong thử nghiệm CREDENCE, bao gồm những bệnh nhân mắc đái tháo đường tuýp 2 (T2DM) và CKD đang dùng thuốc ức chế RAAS, canagliflozin đã làm giảm tỷ lệ tăng kali máu (K ≥ 6,0 mmol/l) xuống 23% mà không gây hạ kali máu (<3,5 mmol/l) và giảm nhu cầu sử dụng chất kết dính kali mới ở những người được điều trị bằng canagliflozin xuống 22% [1].
Một số nghiên cứu về vai trò của SGLT2 trong điều trị bệnh thận mạn
Ba thử nghiệm lâm sàng lớn về chất ức chế SGLT2 tập trung vào những người mắc CKD và đánh giá các kết quả trên thận chính:
-
Nghiên cứu CREDENCE (Canagliflozin và các biến cố thận ở bệnh nhân tiểu đường có bệnh thận đã được xác định) năm 2019.
Ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận, nguy cơ suy thận và các biến cố tim mạch thấp hơn ở nhóm dùng canagliflozin so với nhóm dùng giả dược với thời gian theo dõi trung bình là 2,62 năm [6].
-
Nghiên cứu DAPA-CKD (Dapagliflozin và phòng ngừa kết quả bất lợi ở bệnh thận mãn tính) năm 2020.
Trong số những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, bất kể có hay không mắc bệnh tiểu đường, nguy cơ mắc một trong những bệnh lý phức hợp bao gồm suy giảm liên tục GFR ước tính ít nhất 50%, bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do nguyên nhân thận hoặc tim mạch thấp hơn đáng kể khi dùng dapagliflozin so với giả dược [7].
-
Nghiên cứu EMPA-KIDNEY (Bảo vệ tim và thận bằng Empagliflozin) năm 2022.
Trong số nhiều bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính có nguy cơ tiến triển bệnh, tỷ lệ nguy cơ tiến triển bệnh thận hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch khi dùng empagliflozin thấp hơn so với giả dược [8].
Bảng 1: Bảng so sánh tổng quan về kết quả của 3 nghiên cứu
|
Đặc điểm
|
EMPA-KIDNEY (Empagliflozin)
[8]
|
DAPA-CKD (Dapagliflozin)
[7]
|
CREDENCE (Canagliflozin)
[9]
|
|
Số bệnh nhân
|
6609 |
4304
|
4401
|
|
eGFR đầu vào
|
20–<90 mL/ph/1.73m²
|
25–75 mL/ph/1.73m²
|
30–<90 mL/ph/1.73m²
|
|
Tỉ lệ có đái tháo đường
|
~54%
|
~68%
|
100% (Đái tháo đường tuýp 2 bắt buộc)
|
|
Tỉ lệ Albumin- Creatinin (UACR)
|
≥200 mg/g (bắt buộc)
|
200–5000 mg/g
|
>300–5000 mg/g
|
|
Thời gian theo dõi trung bình
|
2,0 năm
|
2,4 năm
|
2,6 năm
|
|
Giảm nguy cơ tiêu chí chính
|
HR = 0,72 (↓28%)
|
HR = 0,61 (↓39%)
|
HR = 0,70 (↓30%)
|
|
Giảm nguy cơ tiêu chí thận
|
Không tách riêng tiêu chí thận
|
HR = 0,56 (↓44%)
|
HR = 0,66 (↓34%)
|
|
Giảm ESKD riêng biệt
|
Không báo cáo riêng
|
Không báo cáo riêng
|
HR = 0,68 (↓32%)
|
|
Giảm tử vong do mọi nguyên nhân
|
4,5% vs 5,1% (không khác biệt)
|
HR = 0,69 (↓31%)
|
Không khác biệt rõ
|
|
Đối tượng không có ĐTĐ
|
✔ Có lợi ích
|
✔ Có lợi ích
|
❌ Không nghiên cứu
|
Cập nhật chỉ định điều trị bệnh thận mạn của các thuốc SGLT2 (cập nhật đến tháng 10/2024)
Bảng 2: Chỉ định, liều dùng của các thuốc SGLT2 trong điều trị thận
|
Tên biệt dược, hoạt chất, hàm lượng
|
Chỉ định
|
Liều dùng, cách dùng
|
|
Jardiance
(empagliflozin)
Viên nén: 10mg, 25mg
|
Chưa được cấp chỉ định
|
Không có
|
|
Forxiga/Farxiga
(dapagliflozin)
Viến nén: 5mg, 10mg
|
- Tại Việt Nam: Chỉ định điều trị bệnh thận mạn ở người trưởng thành [9].
|
- Liều khuyến cáo là 10 mg, dùng 1 lần/ngày. Không nên khởi trị khi eGFR<15 mL/phút/1,73m2, tuy nhiên bệnh nhân có thể tiếp tục uống dapagliflozin 10 mg, 1 lần/ngày để giảm nguy cơ mất eGFR, bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong do tim mạch và nhập viện vì suy tim [10].
|
|
-Tại Châu Âu: Chỉ định làm giảm nguy cơ suy giảm eGFR kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân trưởng thành bị bệnh thận mãn tính có nguy cơ tiến triển [10].
|
- Khuyến cáo 10 mg, dùng 1 lần/ngày với eGFR từ 45 mL/phút/1,73m2.
- eGFR từ 25-45 mL/phút/1,73m2 không khuyến cáo dùng trong kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân trưởng thành bị ĐTĐ tuýp 2. Đối với tất cả các chỉ định khác 10mg đường uống 1 lần/ ngày.
- Không khuyến cáo khởi trị khi eGFR < 25 mL/phút/1,73m2 tuy nhiên bệnh nhân có thể tiếp tục dùng 10mg đường uống 1 lần/ ngày để làm giảm nguy cơ suy giảm eGFR kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối(ESKD), tử vong tim mạch(CV) và nhập viện do suy tim(hHF) [10].
|
|
- Tại Mỹ: Giảm nguy cơ bệnh thận mạn tiến triển nặng hơn,giảm nguy cơ tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD). Giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, giảm nguy cơ nhập viện vì suy tim ở người lớn mắc bệnh thận mạn (CKD) [11].
|
-Liều dùng khuyến cáo uống 10 mg một lần mỗi ngày ở người lớn để giảm nguy cơ suy giảm eGFR kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD).
- Đối với người lớn bị suy thận dùng cho các chỉ định khác ngoài kiểm soát đường huyết:
• Liều lượng khuyến cáo của ở những bệnh nhân có eGFR lớn hơn hoặc bằng 25 mL/phút/ 1,73 m2 giống với liều lượng khuyến cáo ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
• Không khuyến cáo bắt đầu dùng ở những bệnh nhân có eGFR dưới 25 mL/phút/1,73 m2.
• Nếu eGFR giảm xuống dưới 25 mL/phút/1,73 m2 trong khi đang điều trị bằng dapagliflozin, bệnh nhân có thể tiếp tục dùng liều 10 mg uống một lần mỗi ngày để giảm nguy cơ giảm eGFR, ESKD, tử vong do tim mạch và suy tim mạn tính [11].
|
|
Invokana (Canagliflozin)
Viên nén: 100mg, 300mg
|
-Tại Mỹ: Giảm nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD), tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh, tử vong do tim mạch (CV) và nhập viện vì suy tim ở người lớn mắc bệnh tiểu đường týp 2 và bệnh thận do tiểu đường có albumin niệu lớn hơn 300 mg/ngày [12].
|
Liều dùng khuyến cáo của Invokana là 100 mg uống một lần mỗi ngày để giảm nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD), tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh, tử vong do tim mạch (CV) và nhập viện vì suy tim ở người lớn mắc bệnh tiểu đường týp 2 và bệnh thận do tiểu đường có albumin niệu lớn hơn 300 mg/ngày.
Liều lượng khuyến cáo ở người lớn và bệnh nhi từ 10 tuổi trở lên bị suy thận:
• eGFR từ 30 mL/phút/ 1,73 m2 đến dưới 60 mL/phút/ 1,73 m2 Liều dùng tối đa được khuyến cáo là 100 mg uống một lần mỗi ngày.
•eGFR dưới 30 mL/phút/ 1,73 m2 Không khuyến cáo khởi trị. Bệnh nhân trưởng thành dùng Invokana với tình trạng albumin niệu lớn hơn 300 mg/ ngày có thể tiếp tục dùng Invokana 100 mg một lần mỗi ngày để giảm nguy cơ mắc ESKD, tăng gấp đôi creatinin huyết thanh, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim.
|
