Cisplatin là thuốc chống ung thư có chứa platin được sử dụng rộng rãi và có hiệu quả cao trong điều trị ung thư hoặc như một liệu pháp kết hợp dùng để điều trị ung thư [1]. Tuy nhiên, độc tính là một trong những tác dụng phụ làm giới hạn việc sử dụng cisplatin trên lâm sàng, phổ biến nhất là độc tính trên thận liên quan đến rối loạn chức năng cầu thận và ống thận [1], [2]. Tổn thương thận do cisplatin có thể hồi phục nhưng ở một số bệnh nhân có thể bị tổn thương vĩnh viễn [3]. Trong đó tổn thương thận cấp (AKI) là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất và nghiêm trọng nhất (gặp ở khoảng 20-30% bệnh nhân) [4]. Tổn thương thận cấp do cisplatin thường biểu hiện bằng sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh sau năm đến bảy ngày điều trị hoặc có thể sớm hơn khi có các yếu tố nguy cơ đi kèm [5].
Cisplatin được đào thải chủ yếu qua thận (khoảng 90% bài tiết qua nước tiểu) thông qua cả quá trình lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Nồng độ cisplatin trong thận cao hơn so với trong máu (nồng độ cisplatin ở ống thận có thể gấp 5 lần huyết thanh) cho thấy sự tích tụ thuốc lớn ở các tế bào thận của cisplatin [4]. Hình 1 dưới đây là sơ đồ tổng quan mô tả cơ chế gây độc thận của cisplatin.
Hình 1. Tổng quan cơ chế gây tổn thương thận do cisplatin [1], [6].
Từ viết tắt: GSH: glutathione; CAT: catalase; SOD: superoxide dismutase; TNF-α: yếu tố hoại tử u alpha; ROS: các loại oxy phản ứng; stress ER: stress lưới nội chất; GFR: tốc độ lọc cầu thận; IL-1: Interleukin 1; MCP-1: protein thu hút hóa hướng động bạch cầu đơn nhân 1; CXCL1: phối tử chemokine motif 1; KIM-1: Phân tử tổn thương thận 1; sCr: Creatinine huyết thanh; BUN: Urê máu; NGAL: lipocalin liên quan đến gelatinase bạch cầu trung tính.
Các cơ chế phân tử chính liên quan đến các tác dụng phụ gây độc thận do cisplatin gây ra bao gồm sự hấp thu và tích tụ tế bào, viêm, stress oxy hóa, tổn thương mạch máu, stress lưới nội chất (ER), hoại tử và apoptosis (Hình 1). Rất nhiều tác nhân dược lý và các biến đổi di truyền đã được phân tích, đánh giá trong các nghiên cứu tiền lâm sàng thử nghiệm về suy thận cấp do cisplatin cho thấy sự tích lũy của cisplatin vào tế bào chính là khởi đầu của các tác động gây độc thận [1]. Sự tích lũy cisplatin kích hoạt sự gia tăng sản xuất yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) và các loại phản ứng oxy (ROS), kích thích tình trạng viêm, stress oxy hóa, tổn thương mạch máu và các con đường apoptosis. Các cơ chế apoptosis sau đó thúc đẩy tổn thương mô thận dẫn đến biểu hiện lâm sàng chính của độc tính thận (giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR)) dẫn đến suy thận cấp [1], [6].
Biểu hiện lâm sàng quan trọng nhất của độc tính trên thận do cisplatin là tổn thương thận có thể cấp tính hoặc mãn tính. Ngoài ra, các biểu hiện khác trên thận cũng đã được mô tả bao gồm bệnh lý huyết khối, mất muối qua thận, thiếu máu (do giảm sản xuất erythropoietin), nhiễm toan ống thận xa, … [5].
Dưới đây là các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng thận khi sử dụng cisplatin:
Cho đến nay, mặc dù có nhiều nghiên cứu đang được triển khai nhưng vẫn chưa có biện pháp can thiệp nào điều trị hoặc ngăn ngừa tổn thương thận ở bệnh nhân ung thư một cách toàn diện. Bù nước và điện giải được chứng minh là mang lại lợi ích hiệu quả ngăn ngừa độc tính trên thận [1].
Truyền muối đẳng trương: Truyền muối đẳng trương là phương pháp chính để ngăn ngừa độc tính trên thận do cisplatin và phải được sử dụng cho tất cả bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin. Bù nước và bài tiết nước tiểu tốt giúp ngăn ngừa cisplatin tích tụ trong thận và rất cần thiết để giảm thiểu tổn thương thận [8].
Dự phòng bổ sung magie và kali: Dự phòng bổ sung magie trước hoá chất có thể giúp giảm nguy cơ độc tính trên thận của cisplatin [2], [5].Cisplatin và magie cùng tác dụng lên cùng một kênh natri và nước ở ngoài tuỷ sống. Cisplatin gây ra tình trạng thiếu magie và sự thiếu hụt này có thể làm tăng độc tính của cisplatin [8]. Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân không được bổ sung magie tĩnh mạch với nhóm được bổ sung magie thì nhóm được bổ sung magie có nguy cơ mắc AKI thấp hơn. Vì vậy mà đối với tất cả các bệnh nhân truyền cisplatin đều nên được bổ sung kali clorid và magie sulfat vào dịch truyền nước muối sinh lý thay vì chỉ dùng nước muối sinh lý hoặc dung dịch muối sinh lý chỉ có kali clorid [4], [5].
Hiện tại không có phác đồ bù dịch chuẩn cho việc sử dụng cisplatin. Phác đồ bù dịch chuẩn cần xem xét các yếu tố của từng bệnh nhân: loại ung thư, liều cisplatin, chức năng thận bình thường, bù dịch đầy đủ trước khi dùng cisplatin, không có chống chỉ định truyền muối (như bệnh tim mất bù), khả năng tuân thủ phác đồ, … [8], [9].
Bảng 1 dưới đây hướng dẫn bù nước và điện giải khi truyền cisplatin cho bệnh nhân có chức năng thận, tim mạch ổn định và không có chống chỉ định bù dịch.
Bảng 1. Hướng dẫn bù nước và điện giải khi truyền cisplatin [8].
|
Liều cisplatin (mg/m2) |
Bù nước và điện giải trước truyền cisplatin |
Cisplatin |
Bù nước và điện giải sau truyền cisplatin |
Tổng thể tích dịch |
|
≥80 |
1000mL dung dịch NaCl 0,9% + 20 mmol KCl + 10 mmol MgSO4 truyền tĩnh mạch trên 2 giờ |
Cisplatin pha trong 1000mL NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trên 2 giờ |
1000mL dung dịch NaCl 0,9% + 20 mmol KCl + 10 mmol MgSO4 truyền tĩnh mạch trên 2 giờ |
3000 mL |
|
61-79 |
1000mL dung dịch NaCl 0,9% + 20 mmol KCl truyền tĩnh mạch trên 1 giờ |
Cisplatin pha trong 1000mL NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trên 2 giờ |
1000mL dung dịch NaCl 0,9% + 20 mmol KCl + 10 mmol MgSO4 truyền tĩnh mạch trên 2 giờ |
3000 mL |
|
41-60 |
500mL NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trên 30 phút |
Cisplatin pha trong 1000mL NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trên 2 giờ |
1000mL dung dịch NaCl 0,9% + 20 mmol KCl + 10 mmol MgSO4 truyền tĩnh mạch trên 2 giờ |
2500 mL |
|
≤40 |
500mL NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trên 30 phút |
Cisplatin pha trong 1000mL NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trên 1 giờ |
Yêu cầu bệnh nhân uống 500mL nước |
2000 |
Ngoài bù nước và điện giải, một số biện pháp khác đã được đưa ra và chứng minh là có lợi trong việc giảm tổn thương thận:
Tránh dùng các chất gây độc thận: aminoglycosid, sulfamid, amphotericin B, NSAIDs, amphotericin B.
Giảm liều cisplatin: Giảm liều với bệnh nhân có tiền sử bệnh thận hoặc có yếu tố nguy cơ gây tổn thương thận khi sử dụng cisplatin. Tuy nhiên không nên giảm liều khi điều trị triệt căn (ví dụ như trong ung thư phổi tế bào nhỏ và u tinh hoàn typ tế bào mầm).
Dùng các chất tương tự cisplatin: Carboplatin là chất tương tự cisplatin ít độc với thận hơn, đã được thay thế cisplatin trong nhiều phác đồ hoá trị (như ung thư buồng trứng, ung thư phổi không tế bào nhỏ). Nhưng trước khi sử dụng carboplatin, điều cần thiết là phải đánh giá hiệu quả của cisplatin và carboplatin trên bệnh nhân [5].
Thuốc hỗ trợ và lợi tiểu:
+ Mannitol: Ban đầu nhiều phác đồ khuyến khích dùng lợi tiểu (mannitol 20%, furosemide) để tăng bài niệu, nhưng gần đây bằng chứng không đồng nhất. Hầu hết hướng dẫn hiện nay không bắt buộc mannitol trong phác đồ chuẩn và chưa có bằng chứng rõ ràng nào cho thấy thuốc lợi niệu mang lại thêm lợi ích nào [8], [10]. Cũng có một số lợi ích của manitol trong việc sử dụng liều cao cisplatin (≥100 mg/m2) và/hoặc những bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp, nhưng bằng chứng chưa thật sự thuyết phục [5]. Mannitol có thể gây ra nhiều biến cố buồn nôn/nôn hơn và làm suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân tiểu đường hoặc tăng huyết áp [11]. Nếu có chỉ định, thường dùng 10–20 g mannitol 20% tiêm chậm ngay trước hoặc trong lúc truyền [5].
+ Furosemid: Liều từ 20–40 mg có thể dùng khi cần thiết (lưu lượng nước tiểu thấp) nhưng cũng không có bằng chứng vượt trội hơn mannitol. Việc bổ sung furosemid thường không bắt buộc, trừ khi có bằng chứng quá tải dịch [5].
+ Acetazolamid: Sử dụng acetazolamid kết hợp với bù dịch tích cực có thể có tác dụng có lợi hơn trong việc giảm thiểu độc tính trên thận do cisplatin gây ra, nhưng đây chỉ là nghiên cứu nhỏ, pilot, nên các tác giả khuyến nghị cần tiến hành các thử nghiệm lâm sàng lớn để đánh giá lợi ích với thận [12].
Cisplatin là thuốc hóa trị quan trọng trong điều trị ung thư nhưng độc tính trên thận vẫn là rào cản lớn. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của cisplatin là tổn thương thận. Cơ chế chính do cisplatin tích tụ trong tế bào thận, khởi phát viêm, stress oxy hóa và gây tổn thương mô. Vì vậy, việc đánh giá chức năng thận trước và trong quá trình điều trị đóng vai trò then chốt nhằm phát hiện sớm nguy cơ và điều chỉnh phác đồ kịp thời. Hiện nay, bù dịch bằng dung dịch muối đẳng trương kết hợp bổ sung magie, kali được xem là biện pháp phòng ngừa hiệu quả tác dụng phụ này.
Biên soạn: DS Triệu Thị Linh - Đơn vị Dược lâm sàng & Thông tin thuốc
Nguồn tham khảo
Tổn thương thận là một trong những là một trong những tác dụng không mong muốn thường gặp nhất và nghiêm trọng nhất của cisplatin
