Hạ albumin máu và các cân nhắc khi sử dụng kháng sinh cho nhóm đối tượng này

I. TỔNG QUAN

1. Hạ Albumin máu

Hạ albumin máu là vấn đề thường gặp trên các bệnh nhân nặng như bệnh nhân ung thư, bệnh nhân hồi sức tích cực. Nguyên nhân chủ yếu là hậu quả của những thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến tình trạng bệnh lý, cụ thể có thể kể đến một số cơ chế sau:

• Tăng thoát albumin khỏi lòng mạch vào mô kẽ, thường gặp ở bệnh nhân bỏng, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS), phù phổi hoặc đái tháo đường;
• Tăng thải trừ albumin, ví dụ như ở bệnh nhân bỏng hoặc hội chứng thận hư;
• Giảm tổng hợp albumin, xảy ra ở bệnh nhân mắc bệnh gan, ung thư, suy dinh dưỡng, đang trong pha cấp của phản ứng stress, hoặc người cao tuổi.

Theo tiêu chuẩn lâm sàng, hạ albumin được xác định khi nồng độ albumin huyết thanh giảm dưới 35 g/L. Tình trạng này không chỉ phản ánh rối loạn chuyển hóa hoặc mất protein mà còn có giá trị như một dấu hiệu cảnh báo sớm nhiễm khuẩn huyết, có liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ tử vong cao/ kéo dài thời gian nằm viện, đặc biệt khi đi kèm với bệnh lý nền nặng [1]. Ở bệnh nhân ung thư, albumin huyết thanh thấp được ghi nhận là yếu tố tiên lượng xấu, có liên quan đến diễn tiến bệnh nhanh, đáp ứng điều trị kém và chất lượng cuộc sống suy giảm rõ rệt [2].

Albumin huyết thanh đóng vai trò thiết yếu trong việc duy trì áp suất keo nội mạch, cân bằng thể tích dịch giữa các khoang cơ thể, cũng như tham gia điều hòa cân bằng acid–base trong huyết tương. Đây là protein vận chuyển chính của các acid béo, hormone nội sinh (như thyroxin, cortisol, testosterone), và nhiều loại thuốc có tính acid hoặc trung tính – đây cũng chính là một cơ sở cho sự khác biệt về khả năng liên kết với các thuốc kháng sinh [3]. Albumin được tổng hợp tại gan dưới dạng pre-proalbumin và trải qua quá trình xử lý tại bộ máy Golgi. Tuy nhiên, quá trình tổng hợp này có thể bị ức chế trong các tình trạng viêm hệ thống, bởi các cytokine như interleukin hoặc TNF-α. Trong điều kiện sinh lý, thận và đường tiêu hóa có thể gây thất thoát khoảng 10% lượng albumin mỗi ngày [4].

2. Sự liên kết albumin – thuốc

Nhiều loại thuốc có ái lực đối với các “vị trí gắn kết” trên phân tử albumin. Quá trình hình thành phức hợp albumin–thuốc chủ yếu là một cân bằng thuận nghịch, phụ thuộc vào nồng độ của thuốc và albumin, cũng như vào hằng số gắn kết được xác định bởi các đặc tính lý–hóa của thuốc. Hình 1 minh họa trạng thái cân bằng giữa phân đoạn thuốc liên kết và không liên kết trong mô hình hai khoang. Khoang trung tâm được mô tả là thể tích máu nội mạch. Các khoang ngoại vi tương ứng với mô ngoài mạch, nơi thuốc được phân bố từ khoang trung tâm. Hằng số k_in biểu thị tốc độ hấp thu (trong trường hợp dùng đường uống) hoặc tốc độ truyền dịch (trong trường hợp tiêm truyền tĩnh mạch). Hằng số k₁₂ mô tả quá trình di chuyển của thuốc từ khoang trung tâm (1) sang khoang ngoại biên (2), trong khi k₂₁ phản ánh sự di chuyển ngược lại từ khoang ngoại biên về khoang trung tâm. Các hằng số k_b và k_ub mô tả trạng thái cân bằng giữa thuốc liên kết và không liên kết với albumin, và phụ thuộc vào ái lực gắn kết của thuốc. Trạng thái cân bằng gắn kết với albumin sẽ thay đổi tùy theo nồng độ albumin huyết thanh và nồng độ thuốc trong huyết thanh. Hằng số k_out biểu thị tốc độ thải trừ thuốc khỏi khoang trung tâm.

Hình 1. Minh họa trạng thái cân bằng giữa phân đoạn thuốc liên kết và không liên kết trong mô hình hai khoang

Về mặt dược lý, sự gắn kết với albumin có ba ý nghĩa quan trọng. Thứ nhất, chỉ phân đoạn thuốc không liên kết mới có khả năng tạo ra tác dụng dược lý. Thứ hai, chỉ phân đoạn thuốc không liên kết mới có thể phân bố vào các mô trong cơ thể, đây có thể được xem là yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến thể tích phân bố (Vd) của thuốc. Phân đoạn thuốc liên kết đóng vai trò như một “kho dự trữ” trong khoang mạch máu, nơi sự phân ly của phức hợp albumin–thuốc cho phép tiếp tục phân bố phân đoạn thuốc không liên kết. Thứ ba, chỉ phân đoạn thuốc không liên kết mới có thể được thải trừ khỏi khoang mạch máu. Do đó, nồng độ albumin huyết thanh sẽ có ảnh hưởng rõ rệt nhất đến Vd và độ thanh thải (CL) của các thuốc có mức độ gắn kết cao với albumin.

Thất bại khi điều trị những bệnh nhân hạ albumin máu có thể liên quan đến việc không đạt được nồng độ thuốc cần thiết trong máu do nhiều nguyên nhân từ thiếu hụt lượng protein gắn dẫn đến thay đổi các thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) [5]. Hiệp hội Dược lý – Điều trị Pháp cùng với Hiệp hội Gây mê và Hồi sức Tích cực Pháp khuyến nghị nên tích hợp theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) đối với các thuốc như kháng sinh, nhằm hạn chế nguy cơ nồng độ dưới ngưỡng điều trị do liều dùng không đủ – một tình huống thường gặp ở bệnh nhân nặng, đặc biệt là những trường hợp có hạ albumin máu [6]. Sự thay đổi trong gắn kết protein huyết tương chỉ thực sự có ý nghĩa trên lâm sàng đối với các thuốc có tỷ lệ gắn protein cao, được xác định trong khoảng 90% đến 99,9%. Ngoài ra, mô hình gắn kết protein phi tuyến tính cũng góp phần làm cho biểu đồ nồng độ thuốc theo thời gian trở nên khó dự đoán hơn, ảnh hưởng đến việc xác định liều tối ưu [7], [8]. TDM không chỉ giúp đảm bảo hiệu quả điều trị mà còn hỗ trợ ngăn ngừa nồng độ thuốc quá cao, vốn làm tăng nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, chỉ những thuốc có hệ số chiết tách cao (extraction ratio – ER) mới thật sự nhạy cảm với biến đổi trong gắn kết protein huyết tương [9].

II. ẢNH HƯỞNG CỦA HẠ ALBUMIN MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Giảm albumin máu (hypoalbuminaemia) thường ít được chú ý trong dược động học của các kháng sinh, nhưng thực tế vấn đề này có thể có ảnh hưởng lớn và thay đổi hiệu quả trên lâm sàng. Về mặt cơ chế, giảm albumin dẫn đến tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do trong huyết thanh, cho phép thuốc phân bố vào mô nhiều hơn so với khi nồng độ albumin bình thường.

1. Ảnh hưởng của hạ albumin máu đối với dược động học của kháng sinh

Tăng tỷ lệ thuốc tự do và thay đổi đặc tính gắn kết protein

Nồng độ albumin thấp làm giảm mức độ gắn kết của thuốc với protein huyết tương, từ đó làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do (phân đoạn không liên kết) trong huyết tương. Tác động này đặc biệt rõ rệt đối với các thuốc có tỷ lệ gắn protein cao (Bảng 1). (Ví dụ, một loại thuốc vốn có 90% ở dạng gắn protein (10% tự do) về mặt lý thuyết có thể chỉ còn 80% gắn (20% tự do) khi albumin giảm đáng kể – tương đương với việc tăng gấp đôi phân đoạn thuốc không liên kết). Ở bệnh nhân nặng bị hạ albumin máu, hiện tượng giảm gắn kết protein của nhiều loại kháng sinh thường xuyên được ghi nhận [11]. Một số thuốc còn có cơ chế gắn kết phụ thuộc nồng độ, nghĩa là khi liều dùng cao hoặc trong tình trạng bệnh nặng, tỷ lệ gắn kết có thể tiếp tục giảm (có thể kể đến ertapenem). Hệ quả cuối cùng là lượng thuốc ở dạng tự do – dạng có hoạt tính dược lý – tăng lên, từ đó làm thay đổi đặc điểm phân bố và thải trừ của thuốc [12].

Bảng 1. Phân loại khả năng liên kết protein của của một số kháng sinh/kháng nấm

Thay đổi thể tích phân bố (Vd)

Khi tỷ lệ thuốc ở dạng tự do tăng lên, thể tích phân bố thường tăng theo,  do nồng độ thuốc tự do cao hơn ban đầu sẽ nhanh chóng khuếch tán ra ngoài mạch máu, dẫn đến nồng độ thuốc toàn phần trong huyết tương thấp hơn trong pha phân bố. [11]. Ở bệnh nhân nặng bị hạ albumin máu, thể tích phân bố của một số kháng sinh đã được ghi nhận là tăng đáng kể so với người có albumin huyết thanh bình thường. Ví dụ, thể tích phân bố của ceftriaxone tăng rõ rệt ở bệnh nhân có hạ albumin máu [13]. Tác động của giảm albumin lên Vd rõ rệt nhất ở các thuốc ưa nước (hydrophilic), vốn có Vd thấp và bị ảnh hưởng bởi thể tích dịch ngoại bào. Tăng Vd làm giảm nồng độ đỉnh (C_max) và nồng độ thuốc toàn phần, có thể dẫn đến thiếu liều và nồng độ dưới ngưỡng điều trị. Khi dược động học thay đổi, dược lực học cũng bị ảnh hưởng. Điều này đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân nặng, nơi liệu pháp kháng sinh kịp thời là yếu tố then chốt trong điều trị nhiễm trùng nặng. Vấn đề này cũng đã được ghi nhận đối với một số các thuốc có tỷ lệ gắn kết protein cao khác. Việc tăng Vd sẽ dẫn đến giảm nồng độ thuốc trong huyết tương khi dùng liều thông thường. Trên lâm sàng, điều này đòi hỏi cần sử dụng liều tấn công (loading dose) hoặc liều khởi đầu cao hơn để đảm bảo đạt được nồng độ điều trị trong mô ở những bệnh nhân có nồng độ albumin thấp [14].

Thay đổi về độ thanh thải (Clearance - CL)

Độ thanh thải (CL) của thuốc cũng chịu ảnh hưởng bởi tình trạng hạ albumin máu. Chỉ phân đoạn thuốc không liên kết (thuốc tự do) mới bị đào thải — thông qua lọc cầu thận, bài tiết ở ống thận hoặc chuyển hóa tại gan. Do đó, khi tỷ lệ thuốc tự do trong huyết tương tăng, khả năng đào thải cũng tăng lên, vì nhiều thuốc tự do hơn có thể tiếp cận hệ thống thải trừ. Trong hạ albumin máu, nhiều kháng sinh có mức độ gắn protein cao cho thấy tốc độ thanh thải tăng và thời gian bán thải toàn phần (total half-life) ngắn hơn. Ví dụ, trong một mô hình có kiểm soát, hạ albumin máu làm tăng độ thanh thải của ceftriaxone khoảng 30% và làm giảm đáng kể diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) so với điều kiện albumin bình thường. Nghiên cứu tương tự cũng cho thấy ertapenem có độ thanh thải tăng rõ rệt khi albumin giảm. Sự kết hợp giữa tăng CL và tăng Vd khiến cho AUC (thể hiện tổng lượng thuốc trong cơ thể) và nồng độ đáy trong huyết tương giảm xuống ở bệnh nhân hạ albumin. Điều đáng chú ý là, dù tỷ lệ thuốc tự do cao hơn, tổng lượng thuốc tự do thực sự sẵn có trong thời gian điều trị có thể lại giảm nếu tốc độ đào thải tăng quá nhanh. Nói cách khác, thuốc không “lưu lại” trong cơ thể đủ lâu — nó phân bố rộng khắp mô và bị đào thải nhanh chóng [15].

2. Ảnh hưởng của hạ albumin máu đối với dược lực học của kháng sinh

Thay đổi hiệu quả điều trị

Hạ albumin máu làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương, từ đó đe dọa việc đạt được các mục tiêu dược lực học cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị. Điều này cần được chú ý đối với các kháng sinh có hiệu lực phụ thuộc thời gian, như β-lactam, vốn yêu cầu duy trì nồng độ thuốc tự do trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong một khoảng thời gian đủ dài trong mỗi khoảng liều (fT>MIC). Nếu thể tích phân bố và độ thanh thải tăng làm rút ngắn thời gian thuốc trên MIC, thì điều trị có thể thất bại. Thực tế, một nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân hạ albumin máu dùng ertapenem không đạt được mục tiêu >40% fT>MIC, và điều này tương quan với tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn [11]. Một nghiên cứu mô phỏng dược động học cho thấy: cứ mỗi 10 g/L albumin huyết thanh giảm, xác suất đạt được mục tiêu dược lực học đối với ceftriaxone có thể giảm đến ~20% với chức năng thận tương tự. Vì vậy, phác đồ liều chuẩn có thể không đủ để đạt hiệu quả diệt khuẩn ở bệnh nhân hạ albumin máu [15].

Đối với kháng sinh phụ thuộc nồng độ như aminoglycoside hay daptomycin, tác động của hạ albumin máu ít rõ ràng hơn. Các kháng sinh nhóm nếu được sử dụng với liều đủ cao sẽ vẫn cho tác dụng mặc dù nồng độ thuốc trong mô và huyết tương giữa các liều thấp hơn giá trị MIC do tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của chúng cho phép duy trì hiệu quả diệt khuẩn với khoảng đưa liều kéo dài. Dựa trên dữ liệu từ Trung tâm Y tế Hàn lâm Amsterdam (AMC), một mối quan hệ tỷ lệ nghịch đã được ghi nhận giữa thể tích phân bố của gentamicin và nồng độ albumin huyết thanh. Cụ thể, nồng độ albumin dưới 20 g/L có liên quan đến việc giảm nồng độ đỉnh (Cmax) của thuốc, thậm chí không đạt mức điều trị. Tuy nhiên, mối liên hệ này chưa rõ ràng do số lượng mẫu còn hạn chế. Các tác giả nghiên cứu khuyến cáo nên cân nhắc nồng độ albumin khi hiệu chỉnh liều gentamicin, đồng thời cần đo C_max vào đầu quá trình điều trị nếu nồng độ albumin < 20 g/L, hoặc nên sử dụng liều cao hơn 6 mg/kg trong trường hợp không thể theo dõi nồng độ thuốc (TDM) và albumin bệnh nhân ở dưới ngưỡng này [15], [16].

Đối với kháng sinh phụ thuộc nồng độ và thời gian (AUC24/MIC), Glycopeptide là nhóm kháng sinh tiêu biểu. Hiệu quả cao nhất của nhóm thuốc này thường đạt được nhờ liều cao với thuốc có thời gian bán thải dài, hoặc truyền tĩnh mạch kéo dài nếu thuốc có thời gian bán thải ngắn [17]. Một nghiên cứu đánh giá dược động học vancomycin ở bệnh nhân viêm tụy cấp nặng (SAP). Kết luận từ nghiên cứu chỉ ra rằng liều vancomycin tiêu chuẩn có thể không đủ để đạt được giá trị AUC24/MIC khuyến cáo (≥400 đối với S. aureus) ở bệnh nhân SAP kèm hạ albumin máu, và cần cân nhắc dùng liều cao hơn. Dù ảnh hưởng của hạ albumin máu được chứng minh có ý nghĩa thống kê, tác giả khuyến nghị cần có thêm các nghiên cứu sâu hơn [15], [18].

Thay đổi về độc tính

Các nghiên cứu tổng hợp chỉ ra nguy cơ độc tính tính tăng trên các bệnh nhân hạ albumin máu là do nồng độ thuốc tự do trong máu tăng lên. Thuốc tự do (phân đoạn không liên kết) là thành phần gây ra hoạt tính dược lý và tác dụng phụ. Trên bệnh nhân hạ albumin máu, với liều thuốc tương đương, nồng độ thuốc tự do trong huyết tương sẽ cao hơn so với người bình thường, từ đó làm tăng nguy cơ độc tính. Đối với các bệnh nhân nặng có hạ albumin máu, nồng độ thuốc tự do còn có thể tăng do suy giảm chức năng gan/ thận, dẫn đến giảm chuyển hóa (một số thuốc được chuyển hóa qua gan để giảm độc tính)/đào thải thuốc khỏi máu.

Độc tính thần kinh của β-lactam như cefepime hoặc các penicillin có thể gây co giật ở nồng độ cao. Ở bệnh nhân mắc đồng thời suy thận và hạ albumin máu, nguy cơ này tăng cao do thuốc bị đào thải kém và tỷ lệ thuốc tự do trong hệ thần kinh trung ương tăng. Bên cạnh đó, các thuốc gắn protein mạnh như rifampin, clindamycin,… có thể tích lũy dưới dạng tự do, làm tăng nguy cơ độc gan hoặc tác dụng phụ khác [15].

Bảng 2. Ảnh hưởng của hạ albumin máu được ghi nhận trong một số nghiên cứu lên các thông số dược động học/dược lực học của một số kháng sinh

III. ĐIỀU CHỈNH KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN HẠ ALBUMIN MÁU

Hiện nay, các văn bản/hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tại Việt Nam và trên thế giới chưa đưa ra được hướng dẫn hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân hạ albumin máu do thiếu dữ liệu dược động học liên quan đến nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh và mô. Một số các nghiên cứu thường sử dụng liều tấn công cao hơn liều tiêu chuẩn từ 50–100% đối với các thuốc có mức gắn protein cao (>90%) trong các trường hợp giảm albumin máu mức độ trung bình đến nặng (dưới 30 g/L), nhằm bù đắp cho sự gia tăng thể tích phân bố (Vd) và đạt được nồng độ điều trị một cách nhanh chóng trong giai đoạn khởi đầu điều trị [19]. Sau đó, việc hiệu chỉnh liều cần dựa trên độ thanh thải (CL) ước tính có xét đến các yếu tố khác có thể ảnh hưởng như chức năng thận, chức năng gan, việc sử dụng thuốc vận mạch hoặc hồi sức dịch, v.v. Bảng 3 cung cấp một số khuyến nghị về điều chỉnh liều các thuốc kháng sinh có mức gắn protein cao ở bệnh nhân nặng bị giảm albumin máu (mức albumin trung bình khoảng 25 g/L) nhưng có chức năng cơ quan được bảo tồn[14], [20]. Nhằm tối ưu an toàn và hiệu quả, việc hiệu chỉnh liều kháng sinh cho những bệnh nhân này nên được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ. Nếu có thể, việc hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu vẫn nên được ưu tiên khi điều kiện cho phép và các dấu hiệu lâm sàng không cải thiện hoặc xấu đi.

Bảng 3. Khuyến cáo hiệu chỉnh liều đối với một số kháng sinh có tỷ lệ gắn protein cao theo kinh nghiệm trên bệnh nhân nặng có hạ albumin máu dựa trên dữ liệu sẵn có và kinh nghiệm chuyên gia

IV. KẾT LUẬN

Hiệu quả điều trị kháng khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào việc đạt được nồng độ thuốc tự do trong khoảng thời gian cần thiết tại vị trí nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, ở bệnh nhân giảm albumin máu, dược động học của các thuốc gắn protein cao có thể thay đổi đáng kể về thể tích phân bố (Vd) và độ thanh thải (CL), dẫn đến ảnh hưởng hiệu quả điều trị với vi khuẩn có MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) cao. Việc thiếu dữ liệu về dược động học thuốc trong huyết thanh và mô ở nhóm bệnh nhân này cho thấy cần thiết phải có thêm nghiên cứu. Trên thực tế lâm sàng, nếu cần thiết phải sử dụng các kháng sinh có tỷ lệ gắn protein cao, việc điều chỉnh liều đối với các kháng sinh này cần được cân nhắc. Lý tưởng nhất là hiệu chỉnh liều sử dụng thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM). Đối với trường hợp không có sẵn phương pháp này, cần cân nhắc điều chỉnh liều kháng sinh dưới sự thống nhất của các chuyên gia từ nhiều chuyên khoa và liên tục theo dõi đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân.

Biên soạn: DS. Trần Hoàng Minh Đức - Đơn vị Dược lâm sàng & Thông tin thuốc.