Thận có vai trò quan trọng trong việc cân bằng nước điện giải, acid-base và là con đường chính để bài tiết thuốc và các chất chuyển hóa. Các nghiên cứu gần đây nhấn mạnh rằng việc thải trừ thuốc qua thận có thể tăng đáng kể ở những bệnh nhận nặng, do đó nồng độ thuốc trong cơ thể người bệnh thường không tối ưu dẫn đến thất bại điều trị ở rất nhiều bệnh nhân đặc biệt trong trường hợp nhiễm trùng, liều kháng sinh không đủ sẽ làm xấu đi tiên lượng và làm tăng khả năng kháng thuốc. Hiện tượng này gọi là tăng thanh thải thận [8]. Tăng thanh thải thận được báo cáo giao động khoảng từ 14 – 80%, cho thấy tăng thanh thải thận là một hiện tượng thường gặp [5].
Tăng thanh thải là gì?
Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance - ARC) là một khái niệm vẫn chưa có định nghĩa chuẩn, tuy nhiên hiện nay có sự đồng thuận rộng rãi khi coi 130 ml/phút/1,73m2 là giới hạn dưới của mức lọc cầu thận để chuẩn đoán bệnh nhân tăng thanh thải thận [3], [8], [9].
Mức lọc cầu thận (GFR) được định nghĩa là thể tích huyết tương mà từ đó một chất nhất định được loại bỏ hoàn toàn bằng cách lọc cầu thận trong một đơn vị thời gian. Vì không thể đo trực tiếp GFR ở người nên người ta sử dụng creatinin nội sinh để đo mức lọc cầu thận. Đây là sản phẩm chuyển hoá của cơ, được lọc qua cầu thận nhưng không được tái hấp thu tại ống thận. Sự thanh thải các chất nội sinh phần lớn phụ thuộc vào mức lọc cầu thận và gần như xấp xỉ GFR ở cả người bình thường và người có suy giảm chức năng thận [7]. Nhưng việc xác định bệnh nhân mắc ARC dựa trên việc thu thập creatine trong nước tiểu thường không thực tế do nhu cầu cấp thiết phải bắt đầu điều trị trong nhiều trường hợp và kết quả nghiên cứu thu thập nước tiểu không phải lúc nào cũng có sẵn [1], [2].
Các ước tính toán học về độ thanh thải creatinin và mức lọc cầu thận dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh đã được phát triển và áp dụng như phương trình CG (Cockcroft-Gault), MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases) hay CKD-EPI (Chronic Kidney Disease-Epidemiology), JJ (Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep) [2], [4]. Bằng việc so sách độ chính xác của các ước tính toán học với giá trị GFR dựa trên thu thập nước tiểu ở quần thể ARC, công thức CG có độ nhạy cao nhất và độ chênh lệch thấp nhất [2].
Cơ chế gây tăng thanh thải ở bệnh nhân
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng yếu tố nguy cơ phổ biến nhất được báo cáo ở bệnh nhân mắc ARC là trẻ tuổi (< 50 tuổi), giới tính nam, chấn thương, bỏng, rối loạn tự miễn, viêm tụy, nhiễm trùng huyết và các thủ thuật phẫu thuật [3], [5], [10]. Tuổi trẻ dường như là yếu tố duy nhất được nhiều nghiên cứu công nhận một cách nhất nhất quán để dự đoán ARC [5]. Ngoài ra bệnh nhân nguy kịch phải tiếp xúc với các yếu tố có thể làm tăng khả năng xảy ra ARC, chẳng hạn như sử dụng dịch truyền tĩnh mạch, thuốc làm co mạch và thuốc tăng co bóp cơ tim [3], [10].
Hiểu biết hiện tại của chúng ta về các cơ chế của ARC vẫn chưa được hiểu rõ, mặc dù hầu hết đều đưa ra giả thuyết rằng nó liên quan đến nhiều thành phần của sinh lý nephron từ sự tái hấp thu ở ống thận, tiết dịch ở ống thận và tăng tốc độ lọc cầu thận. Người ta cho rằng một số yếu tố là hậu quả của bệnh nặng kết hợp lại để tạo ra ARC. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) liên quan đến bệnh nặng dẫn đến sự gia tăng các chất trung gian gây viêm [5], [6]. Các chất trung gian này làm giảm sức cản mạch máu ở ngoại vi và tăng lưu lượng tim. Hai phản ứng này kết hợp lại để tạo ra trạng thái kích thích trong hệ thống cơ thể, dẫn đến tăng lưu lượng máu thận, sau đó là tăng lọc cầu thận biểu hiện dưới dạng ARC.
Ngoài ra, phổ biến trong bối cảnh ICU, bệnh nhân bệnh nặng thường phải trải qua liệu pháp truyền dịch và điều trị bằng thuốc hoạt mạch và thuốc tăng co bóp cơ tim, do đó làm tăng thêm lưu lượng tim, điều này có nhiều khả năng góp phần làm tăng lưu lượng máu đến thận. Hơn nữa, bệnh nặng cũng có thể ảnh hưởng trực tiếp đến thận, làm tăng thêm khả năng thanh thải thận trong ARC [5]. Cơ chế gây tăng thanh thải ở bệnh nhân nặng được thể hiện ở Hình 1:
Hình 1. Cơ chế tăng thanh thải thận ở bệnh nhân nặng (ARC) [10].
CO: Cung lượng tim; GFR: Tốc độ lọc cầu thận; RBF: Lưu lượng máu thận; SIRS: Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.
Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh ở bệnh nhân ARC
Hình 2. Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh ở bệnh nhân ARC
Nhóm kháng sinh β-lactam thể hiện khả năng tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc vào thời gian và do đó thời gian mà nồng độ thuốc vẫn ở trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đối với sự phát triển của vi khuẩn (T> MIC), là yếu tố dự báo tốt nhất về hiệu quả kháng khuẩn. Do đó, việc duy trì nồng độ huyết tương thích hợp trong suốt khoảng thời gian dùng thuốc là điều cần thiết và ý nghĩa của ARC đáng chú ý nhất đối với β-lactam. Ngược lại, aminoglycosid có đặc tính tiêu diệt phụ thuộc vào nồng độ, theo đó tác dụng được xác định bởi tỷ lệ nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương (Cmax) so với MIC (Cmax/MIC).
Đối với các tác nhân khác, chẳng hạn như fluoroquinolone và glycopeptide, tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian từ 0 đến 24 giờ (AUC 24) so với MIC (AUC 24 /MIC) là yếu tố dược động học - dược lực học chính liên quan đến hiệu quả [10].
Nguyên tắc sử dụng kháng sinh ở các bệnh nhân ARC:
-
Sử dụng liều lượng tối đa được chấp thuận.
-
Truyền liều trong thời gian dài hoặc truyền liên tục.
-
Theo dõi thuốc điều trị.
-
Chuyển sang một tác nhân thay thế không được đào thải phần lớn qua thận [11].
Bảng liều khuyến cáo một số kháng sinh đối với bệnh nhân tăng thanh thải thận
Tăng thanh thải là biểu hiện của tăng chức năng thanh thải thận ở những bệnh nhân bệnh nặng. Bằng chứng hiện tại được trình bày trong nhiều nghiên cứu xác định được tầm quan trọng của tình trạng và nhu cầu về liều cao hơn của các loại thuốc được đào thải qua thận ở những bệnh nhân mắc ARC [5]. Dưới đây là bảng liều của một số kháng sinh cần hiệu chỉnh đối với bệnh nhân ARC (Bảng 1):
Bảng 1: Liều khuyến cáo một số kháng sinh với bệnh nhân ARC [12], [13], [14]
|
STT
|
Hoạt chất
|
Liều thông thường
|
Mức cần hiệu chỉnh
|
Liều bệnh nhân ARC
|
Độ ổn định của thuốc sau pha truyền liên tục/truyền kéo dài
|
|
1
|
Piperacillin/
Tazobactam
|
4/0,5 g mỗi 6 giờ
|
170>CrCl >130 ml/phút
|
Truyền tĩnh mạch: Liều 4/0,5 g mỗi 6 giờ truyền trên 3 giờ HOẶC liều nạp 4,5g trong 30 phút, sau đó truyền liên tục liều 16/2 g mỗi 24 giờ.
|
- Dung dịch hoàn nguyên: sử dụng trong 48 giờ ở nhiệt độ phòng (20-25°C) hoặc trong 48 giờ ở tủ lạnh (2-8°C).
- Dung dịch pha loãng (bằng NaCl 0,9% hoặc Glucose 5%): Ổn định trong 24 giờ ở 25oC hoặc 1 tuần ở 2-8°C.
|
|
CrCl ≥170 ml/phút
|
Truyền tĩnh mạch: Liều nạp 4,5 g trong 30 phút, sau đó truyền liên tục liều 20/2,5 g mỗi 24 giờ.
|
|
2
|
Cefazolin
|
0.5 – 1 g mỗi 6-8 giờ
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
Truyền tĩnh mạch: 100 - 150 mg/kg/ngày truyền liên tục HOẶC 2 g mỗi 6 giờ.
|
Sau khi hoàn nguyên (bằng nước cất pha tiêm) hoặc pha loãng (bằng NaCl 0.9%; Glucose 5%; Glucose 10%; Ringer lactat; Ringer & Dextrose 5%) dung dịch ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 10 ngày ở 2-8°C.
|
|
3
|
Ceftriaxon
|
2 g mỗi 24 giờ
|
CrCl ≥150 ml/phút
|
Truyền tĩnh mạch: 2g/lần x 2 lần/ngày (phác đồ kinh nghiệm hoặc với vi khuẩn có MIC=2 mg/L)
|
|
|
4
|
Cefepim
|
1 - 2 g mỗi 8-12 giờ
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
Truyền tĩnh mạch: 2 g mỗi 6 giờ truyền trên 3 giờ (phác đồ kinh nghiệm hoặc với vi khuẩn có MIC > 4mg/L).
|
Dung dịch sau khi pha loãng (với NaCl 0,9%; Glucose 5%; Glucose 10%; Ringer & Dextrose 5%) nồng độ từ 1 - 40 mg/mL giữ được độ ổn định trong 24 giờ ở 25oC hoặc 7 ngày ở 2-8°C.
|
|
5
|
Amikacin
|
15 – 20 mg/kg mỗi 24 giờ
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
Truyền tĩnh mạch:
20 mg/kg mỗi 24 giờ đối với MIC=4 mg/L.
40 mg/kg mỗi 24 giờ đối với MIC=8 mg/L.
70 mg/kg mỗi 24 giờ đối với MIC=16 mg/L.
|
|
|
6
|
Gentamicin
|
5 - 7 mg/kg mỗi 24 giờ
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
Truyền tĩnh mạch: 7 - 8 mg/kg mỗi 24 giờ đối với chủng nhạy cảm. Chỉnh liều hoặc khoảng cách đưa liều dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Cân nhắc phác đồ phối hợp hoặc lựa chọn thay thế với chủng vi khuẩn có MIC > 1g/mL.
|
|
|
7
|
Tobramycin
|
5 - 7 mg/kg mỗi 24 giờ
|
CrCl ≥ 130 ml/phút
|
Truyền tĩnh mạch: 7 - 10 mg/kg mỗi 24 giờ.
|
|
|
8
|
Imipenem/
Cilastatin
|
500 mg mỗi 6 giờ
|
CrCl > 130 ml/phút/1,73m2
|
Truyền tĩnh mạch: 500 - 1000 mg truyền mỗi 6 giờ truyền trong 40 - 60 phút.
|
Dung dịch tiêm truyền pha trong 100 mL dung dịch NaCl 0,9%; glucose 5%, glucose 10% hoặc manitol 5% hoặc 10% ổn định trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 24 giờ ở 2-8°C.
|
|
9
|
Meropenem
|
1 g mỗi 8 giờ
|
CrCl ≥130 mL/phút/1,73m2
|
- Truyền kéo dài: Liều nạp 2g (truyền trong 30 phút) sau đó 2g mỗi 8 giờ (truyền trong 180 phút).
- Truyền liên tục: liều nạp 1g (truyền trong 30 phút) sau đó 6g/ngày truyền trong 24 giờ (truyền 2g trong 8 giờ HOẶC 3g truyền trong 12 giờ)
|
- Dung dịch tiêm truyền ở nồng độ 1 – 20 mg/mL trong dung dịch NaCl 0,9% ổn định tới 3 giờ ở nhiệt độ dưới 25°C hoặc 24 giờ ở 2-8°C. Dung dịch nồng độ 20-50mg/mL ổn định trong 2 giờ ở nhiệt độ 25°C.
- Dung dịch tiêm truyền nồng độ 1-20mg/ml trong Glucose 5% ổn định ở 1 giờ ở nhiệt độ 30°C hoặc 4 giờ ở nhiệt độ 2-8°C.
|
|
10
|
Ciprofloxacin
|
400 mg mỗi 12 giờ
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
- Truyền tĩnh mạch: 400mg mỗi 8 giờ với chủng vi khuẩn có MIC ≤ 0,125mg/L
- Truyền tĩnh mạch: 600 mg mỗi 8 giờ với MIC > 0,125 mg/L.
|
|
|
11
|
Levofloxacin
|
500 mg mỗi 12 giờ hoặc 750 mg mỗi 24 giờ.
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
- Uống/truyền: Liều nạp 750 mg sau đó liều 500 mg mỗi 12 giờ hoặc 1 g mỗi 24 giờ. (Khuyến cáo 750mg truyền trong 90 phút).
|
|
|
12
|
Vancomycin
|
Liều nạp: 15 - 25mg/kg mỗi 24 giờ.
Liều duy trì: 15 mg/kg mỗi 24 giờ.
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
- Truyền ngắt quãng: Liều nạp 25-35mg/kg, sau đó liều 15-20mg/kg mỗi 8 giờ phụ thuộc vào độ tăng thanh thải thận; một số bệnh nhân có thể yêu cầu tần suất đưa liều nhiều hơn (ví dụ 15mg/kg mỗi 6 giờ) để đạt nồng độ mục tiêu.
- Truyền liên tục: Liều nạp 15-20mg/kg, một số có liều nạp cao hơn như 25mg/kg. Sau đó liều duy trì 40-60mg/kg/ngày dựa vào độ tăng thanh thải thận và theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Mục tiêu nồng độ 20-25mg/L.
|
- Dung dịch hoàn nguyên: có thể bảo quản trong 14 ngày ở 2-8°C mà không mất hiệu lực.
- Dung dịch pha loãng (với NaCl 0,9%; Glucose 5%) có thể bảo quản trong 14 ngày ở 2-8°C mà không mất hiệu lực (với Ringer lactat; Ringer & Dextrose 5%) có thể bảo quản trong 96 giờ ở 2-8°C.
|
|
13
|
Colistin
|
1 - 2 MIU/lần x 3 lần/ngày
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
Truyền tĩnh mạch: 360 mg Colistin dạng base có hoạt tính mỗi 24 giờ.
|
Sau khi pha loãng, bảo quản ở 2-8°C hoặc 20-25°C và sử dụng trong 7 ngày.
|
|
14
|
Linezolid
|
600 mg mỗi 12 giờ
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
Truyền tĩnh mạch: 450 mg mỗi 8 giờ HOẶC 2400 mg truyền liên tục mỗi 24 giờ.
|
|
|
15
|
Fosfomycin
|
12 - 24 g/ngày chia 2-3 lần
|
CrCl ≥ 130 ml/phút/1,73m2
|
- Tiêm/truyền tĩnh mạch: 24 g/ngày chia 3-4 lần (trừ nhiễm khuẩn tiết niệu)
|
|
Chú thích: Chế độ liều chúng tôi khuyến cáo trên bệnh nhân tăng thải thận tại Bảng 1 dựa trên nguyên tắc phù hợp nhất trong thực hành lâm sàng cho cán bộ y tế do các nguồn tài liệu tham khảo đôi khi không thống nhất.
Biên soạn: DS Triệu Thị Linh - Đơn vị Dược lâm sàng & Thông tin thuốc.
