Cơ chế tác dụng Tenofovir disoproxil fumarate
Tenofovir là một chất tương tự nucleotide (NA) của adenosine 5′-monophosphate. Ở dạng gốc, tenofovir là một dianion ở pH sinh lý và có tính thấm màng tế bào kém và sinh khả dụng đường uống thấp. Tenofovir sau đó được hoạt hóa thành tenofovir-diphosphate trong tế bào[1]. Tenofovir-diphosphate (DP) cạnh tranh với deoxyadenosine -triphosphate (dATP) một tiền chất tự nhiên của DNA để gắn vào DNA virus, một khi được gắn vào, tenofovir ngăn cản chuỗi DNA HBV kéo dài thêm vì cấu trúc của tenofovir khiến việc gắn các nucleotide tiếp theo vào DNA virus đang phát triển trở nên bất khả thi về mặt hóa học gây kết thúc chuỗi DNA, ngăn virus nhân lên[2].
Hình 1: Sơ đồ mô tả hoạt hóa nội bào và cơ chế tác dụng kháng virus của tenofovir
Để cải thiện sinh khả dụng đường uống và tính thấm màng tế bào, tenofovir được bán trên thị trường dưới dạng tiền chất là tenofovir disoproxil fumarate (TDF)[1]. TDF sau khi uống được chuyển hóa thành tenofovir trong máu.
Nồng độ thuốc ghi nhận được khi sử dụng TDF ở sữa mẹ và ở trẻ sơ sinh
Nồng độ tenofovir disoproxil fumarate ở sữa mẹ .
Sinh khả dụng của tenofovir trong sữa mẹ chưa được biết rõ, nhưng được cho là cực kỳ thấp[3]. 11 bà mẹ bị viêm gan B mãn tính đã dùng TDF liều 245 mg mỗi ngày trong ít nhất một tháng đã hiến mẫu sữa mẹ sau khi uống thuốc trung bình 12 giờ (khoảng 10 đến 17 giờ). Nồng độ trung bình trong sữa mẹ là 6,69 mcg/L (khoảng 4,887 mcg/L đến 7,03 mcg/L)[4].
13 bà mẹ dùng TDF liều 300 mg một lần mỗi ngày đã cung cấp 24 mẫu sữa với thời gian trung bình là 16 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ thuốc trung bình trong sữa là 5 mcg/L, dẫn đến liều dùng ước tính cho trẻ sơ sinh là 1 mcg/kg mỗi ngày và liều dùng tương đối cho trẻ sơ sinh là 0,01% liều dùng đã điều chỉnh theo cân nặng của mẹ[5].
30 bà mẹ bị viêm gan B đã được điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate 300 mg mỗi ngày từ tuần 24 đến tuần 32 của thai kỳ và cho đến ba tháng sau khi sinh. Hai mươi bảy phụ nữ đã thu thập các mẫu sữa vào thời điểm 24, 48 và 72 giờ sau khi dùng một liều. Ba phụ nữ cung cấp các mẫu sữa trước khi dùng một liều và vào thời điểm 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 và 72 giờ sau khi dùng một liều. Nồng độ tenofovir cao nhất trong 81 mẫu sữa là 14,5 mcg/L vào ngày đầu tiên sau khi dùng. Nồng độ trung bình của tenofovir vào thời điểm 24, 48 và 72 giờ sau liều cuối cùng lần lượt là 4 mcg/L, 2 mcg/L và 1,1 mcg/L. AUC 0-48 giờ của tenofovir sau 3 tháng sau khi sinh thấp hơn 3,1 lần so với thời điểm 1 tháng sau sinh. Nồng độ trong sữa lần lượt là 11,6% và 1% nồng độ trong máu và nước ối của mẹ. Các tác giả ước tính rằng một trẻ sơ sinh bú mẹ hoàn toàn sẽ nhận được liều từ 0,21 đến 1,76 mcg/kg mỗi ngày, tương đương với 0,029% liều uống điều trị hàng ngày được đề xuất cho trẻ em[6].
Nồng độ tenofovir disoproxil fumarat ở trẻ sơ sinh
5 trẻ sơ sinh được nuôi bằng sữa mẹ bởi những bà mẹ dùng tenofovir disoproxil fumarate 300 mg một lần mỗi ngày với mức độ cho con bú chưa được xác định. Nồng độ tenofovir trong huyết thanh của trẻ sơ sinh được đo từ 2 đến 19 giờ sau khi mẹ uống thuốc lúc 1 tháng tuổi không được phát hiện[5].
11 bà mẹ bị viêm gan B mãn tính đã dùng TDF liều 245 mg mỗi ngày trong ít nhất một tháng và đang cho con bú, 7 người trong số đó bú mẹ hoàn toàn. Mẫu máu của trẻ sơ sinh được lấy trung bình 12 giờ sau khi uống thuốc. Độ tuổi trung bình của trẻ sơ sinh là 3 tháng. Tất cả trẻ sơ sinh đều có nồng độ tenofovir không phát hiện được (<4 mcg/L) trong huyết tương[4].
Bảng 1 Bảng so sánh các nghiên cứu về nồng độ TDF trong sữa mẹ
|
Nghiên cứu
|
Số mẹ tham gia
|
Liều TDF mẹ uống
|
Thời điểm lấy mẫu sữa
|
Nồng độ TDF trong sữa mẹ
|
Liều ước tính trẻ bú nhận
|
Ghi chú
|
|
Nghiên cứu 1[5]
|
11 mẹ
|
245 mg/ngày (≥1 tháng)
|
~12h sau uống (10–17h)
|
TB: 6,69 mcg/L (4,88–7,03)
|
Không tính trực tiếp
|
Mẫu đơn, nồng độ ổn định thấp
|
|
Nghiên cứu 2[6]
|
13 mẹ
|
300 mg/ngày
|
~16h sau uống
|
TB: 5 mcg/L
|
~1mcg/kg/ngày (~0,01% liều mẹ)
|
Phơi nhiễm của bé rất thấp
|
|
Nghiên cứu 3[7]
|
30 mẹ
|
300 mg/ngày (từ tuần 24–32 thai kỳ → 3 tháng sau sinh)
|
Nhiều thời điểm (0,5h–72h sau uống)
|
Cao nhất: 14,5 mcg/L
TB: 24h = 4 mcg/L, 48h = 2 mcg/L, 72h = 1,1 mcg/L
|
0,21 – 1,76 mcg/kg/ngày (~0,029% liều trẻ em)
|
So với máu mẹ: sữa chỉ chứa ~11,6%; so với nước ối: chỉ 1%
|
Tác dụng không mong muốn ở trẻ bú mẹ
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã được tiến hành nhằm đánh giá tính an toàn của việc sử dụng TDF ở phụ nữ mang thai và cho con bú, với trọng tâm là theo dõi sự phát triển cũng như các phản ứng bất lợi ở trẻ sơ sinh. Hầu hết các nghiên cứu đều không ghi nhận bất thường [6-10] ở trẻ bú mẹ.
Có 30 phụ nữ bị viêm gan B được điều trị bằng TDF liều 300 mg mỗi ngày từ tuần 24 đến tuần 32 của thai kỳ và cho đến 3 tháng sau sinh. Trẻ sơ sinh bú sữa mẹ (không rõ mức độ) không có dấu hiệu hoặc triệu chứng bất thường nào được báo cáo trong quá trình điều trị cho mẹ. Các thông số tăng trưởng thể chất (chiều cao, cân nặng và vòng đầu) phân tầng theo giới tính của trẻ sơ sinh lúc sinh, 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng sau sinh đều bình thường[6].
2 trẻ sơ sinh có mẹ được điều trị bằng liều 300 mg TDF mỗi ngày được bú mẹ hoàn toàn trong 3 tháng. Khi được 4 tháng tuổi, cả hai trẻ đều không có bất kỳ biểu hiện bất lợi nào về các thông số phát triển tiêu chuẩn[7]. 5 phụ nữ nhiễm viêm gan B đã được điều trị bằng TDF 300 mg mỗi ngày, bắt đầu từ tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ và tiếp tục sau sinh. Mặc dù được hướng dẫn không cho con bú, 5 bà mẹ vẫn cho con bú (không nêu rõ mức độ). Không có phản ứng phụ ngắn hạn nào được ghi nhận và HBsAg của trẻ sơ sinh âm tính trong khoảng từ 28 đến 36 tuần tuổi[8].
14 bà mẹ đã được điều trị viêm gan B bằng TDF (liều lượng không xác định) trong thời kỳ mang thai (12 người bắt đầu từ tam cá nguyệt đầu tiên). 3 trong số các bà mẹ đã cho con bú trong khi dùng tenofovir không có tác dụng phụ nào được ghi nhận ở trẻ sơ sinh bú mẹ đến 1 tuổi[9]. Trong một nghiên cứu dài hạn về TDF trong điều trị viêm gan B mãn tính, 3 phụ nữ được báo cáo đã cho con bú (không nêu rõ mức độ). Không có trẻ sơ sinh nào gặp bất kỳ tác dụng phụ nào cho đến khi được 1 tuổi[10].
Một nghiên cứu trên 143 phụ nữ mang thai bị nhiễm viêm gan B tại Trung Quốc. TDF 300 mg mỗi ngày được dùng bắt đầu từ tuần thứ 22 đến tuần thứ 33 của thai kỳ và tiếp tục dùng sau sinh. Ba mươi mốt bà mẹ đã cho con bú (không nêu rõ mức độ) và được điều trị dự phòng viêm gan B tiêu chuẩn. Đến tuần thứ 28 sau sinh, sự phát triển thể chất và thần kinh của trẻ sơ sinh nằm trong tiêu chuẩn quốc gia và không có trẻ nào bị nhiễm viêm gan B. Các tác dụng phụ nhẹ như ho và sốt được báo cáo ở >5% trẻ sơ sinh. Các phản ứng ít gặp hơn bao gồm phát ban da, tiêu chảy, nôn mửa, vàng da và viêm phổi. Các tác giả đánh giá tất cả các tác dụng phụ không liên quan đến thuốc[11].
Ảnh hưởng của TDF trên trẻ khi mẹ dùng TDF trong thai kì
TDF ghi nhận qua được hàng rào nhau thai. Việc thuốc qua nhau thai sang thai nhi được báo cáo là cao (tỷ lệ thuốc trong máu cuống rốn/huyết tương lúc sinh của mẹ lớn hơn 0,6) khi dùng TDF. Trong các nghiên cứu trên phụ nữ mang thai đang dùng TDF mạn tính, tỷ lệ tenofovir trong máu cuống rốn/máu mẹ dao động từ 0,60 đến 1,03[12]. Hiện nay còn nhiều tranh luận về tính an toàn đối với thai nhi của TDF về sự phát triển chiều cao, chức năng thận và xương. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra việc sử dụng TDF của mẹ không liên quan đến việc gia tăng các kết quả bất lợi về chuyển hóa, tăng trưởng và phát triển tim mạch hoặc phát triển thần kinh ở trẻ sơ sinh.
Sự phát triển về chiều cao, chức năng thận và xương ở thai nhi
TDF là phương pháp điều trị ưu tiên để ngăn ngừa lây truyền HBV từ mẹ sang con nhờ hiệu quả và độ an toàn. Tuy nhiên, vẫn còn thiếu dữ liệu về kết quả an toàn lâu dài ở trẻ em sau khi thai nhi tiếp xúc với TDF. Nhóm nghiên cứu của Đài Loan về phòng ngừa lây truyền HBV từ mẹ sang con đã đánh giá về sự phát triển xương và sự tăng trưởng lâu dài ở những trẻ em có bà mẹ dùng TDF điều trị HBV mãn tính. Tổng cộng có 128 trẻ tham gia nghiên cứu trong đó 71 trẻ trong nhóm TDF và 57 trẻ trong nhóm đối chứng, đã hoàn thành 255 lần tái khám ở độ tuổi từ 2 đến 7[13].
Hình 2: Sự phát triển về chiều cao, xương, chức năng thận ở trẻ
Kết quả cho thấy không phát hiện thấy sự khác biệt về điểm số cho cân nặng, chiều cao và mức lọc cầu thận ước tính theo tuổi. Sau khi điều chỉnh theo tuổi, giới tính và tình trạng HBV bằng hồi quy tuyến tính bội, trẻ em trong nhóm TDF và nhóm đối chứng có mức canxi huyết thanh, phốt pho, phosphatase kiềm đặc hiệu xương, calcidiol và mật độ khoáng xương ở cột sống thắt lưng và hông trái tương đương nhau trong vòng 6-7 năm sau sinh[13].
Sự phát triển về thể chất và thần kinh ở thai nhi
Một nghiên cứu ở Trung Quốc về sự phát triển thể chất và thần kinh của trẻ sơ sinh sau khi thai nhi tiếp xúc với TDF để phòng ngừa lây truyền HBV từ mẹ sang con trong tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ đã được thực hiện.Trẻ sơ sinh từ một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trước đó đã được lựa chọn cho nghiên cứu theo dõi dài hạn (LTFU). Các bà mẹ bị viêm gan B mãn tính được phân ngẫu nhiên để điều trị bằng TDF hoặc không điều trị trong tam cá nguyệt thứ ba. Sự phát triển thể chất hoặc dị tật, mật độ khoáng xương (BMD) và sự phát triển thần kinh của trẻ sơ sinh, được đánh giá bằng phương pháp đánh giá Bayley-III, đã được kiểm tra ở tuần thứ 192[14].
Trong số 180 trẻ sơ sinh đủ điều kiện có 145/176 trẻ (82%) hoàn tất giai đoạn theo dõi dài hạn (LTFU) (nhóm đối chứng: 75 trẻ, nhóm có mẹ điều trị bằng TDF: 70 trẻ). Trong nhóm có mẹ điều trị bằng TDF, thời gian trung bình thai nhi tiếp xúc với TDF là 8,57±0,53 tuần. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh giữa hai nhóm là tương đương nhau tại tuần thứ 192. Trọng lượng cơ thể trung bình trong nhóm đối chứng và nhóm có mẹ điều trị bằng TDF nằm trong phạm vi bình thường khi so sánh với chuẩn quốc gia. Các kết quả được chỉ định khác (chu vi vòng đầu, chiều cao, BMD và các phép đo về nhận thức, vận động, xã hội-cảm xúc và hành vi thích nghi) đều tương đương nhau giữa các nhóm.
Kết quả trẻ sơ sinh tiếp xúc với TDF trong thai kỳ có sự phát triển thể chất, BMD và phát triển thần kinh bình thường vào tuần thứ 192. Phát hiện của nhóm nghiên cứu cung cấp bằng chứng về sự an toàn lâu dài của trẻ sơ sinh sau khi thai nhi tiếp xúc với liệu pháp TDF từ mẹ để ngăn ngừa lây truyền viêm gan B[14].
Khuyến nghị của các tổ chức trên thế giới về sử dụng TDF cho phụ nữ mang thai và cho con bú
Khuyến cáo theo hướng dẫn của AASLD năm 2018 (Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ)
Tất cả phụ nữ mang thai nên được sàng lọc HBsAg. Phụ nữ mang thai bị viêm gan B mạn tính nên trao đổi với bác sĩ sản khoa và/hoặc bác sĩ nhi khoa về việc phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con. Khuyến cáo điều trị kháng virus trong tam cá nguyệt thứ ba cho phụ nữ mang thai có nồng độ DNA HBV huyết thanh >200.000 IU/mL. AASLD đề xuất liệu pháp kháng virus để giảm nguy cơ lây truyền HBV khi sinh ở phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính với mức DNA HBV >200.000 IU/mL[15].
- Các thuốc kháng virus duy nhất được nghiên cứu trên phụ nữ mang thai là lamivudine, telbivudine và TDF. Trong 3 lựa chọn này, TDF được ưu tiên sử dụng để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị. Các nghiên cứu tạm thời cho thấy TDF có hiệu quả cao trong việc ngăn ngừa lây truyền từ mẹ sang con.
- Liệu pháp kháng virus được bắt đầu từ tuần thứ 28 đến tuần thứ 32 của thai kỳ trong hầu hết các nghiên cứu.
- Việc cho con bú không bị chống chỉ định. TDF được bài tiết rất ít qua sữa mẹ và không có khả năng gây độc tính đáng kể. Cần trao đổi với các bà mẹ về nguy cơ phơi nhiễm ở mức độ thấp chưa được biết đến đối với trẻ sơ sinh.
Khuyến cáo theo hướng dẫn của WHO 2024 (Tổ chức y tế thế giới)
Khuyến nghị được cập nhật
Ở những nơi có xét nghiệm HBV DNA hoặc HBeAg, khuyến cáo nên dự phòng bằng TDF cho tất cả phụ nữ mang thai có HBV dương tính (HBsAg dương tính) với HBV DNA ≥ 200 000 IU/mL hoặc HbeAg dương tính (tốt nhất là từ tam cá nguyệt thứ hai của thai kỳ cho đến ít nhất là khi sinh hoặc hoàn thành loạt vắc-xin HBV cho trẻ sơ sinh) để ngăn ngừa MTCT (khuyến nghị mạnh mẽ, bằng chứng có độ tin cậy trung bình)[16].
Khuyến nghị mới
Ở những nơi không có xét nghiệm HBV DNA hoặc HBeAg, có thể cân nhắc điều trị dự phòng bằng TDF cho tất cả phụ nữ mang thai dương tính với HBV (tốt nhất là từ tam cá nguyệt thứ hai của thai kỳ cho đến ít nhất là khi sinh hoặc hoàn thành loạt vắc-xin HBV cho trẻ sơ sinh) để ngăn ngừa lây truyền HBV từ mẹ sang con (khuyến nghị có điều kiện, bằng chứng có độ tin cậy thấp)[16].
Lưu ý: Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang có kế hoạch mang thai tiếp, việc dự phòng bằng TDF cũng có thể được duy trì sau khi sinh và trong những lần mang thai tiếp theo hoặc trong những năm sinh sản, hoặc để điều trị suốt đời. Dự phòng bằng thuốc kháng virus TDF (ít nhất từ tam cá nguyệt thứ hai của thai kỳ cho đến khi sinh hoặc hoàn thành loạt vắc-xin HBV cho trẻ sơ sinh) .
- Nếu có thể tiếp cận với HBV DNA hoặc huyết thanh học HBeAg: Dự phòng TDF cho phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính, phụ nữ có HBV DNA ≥ 200 000 IU/mL hoặc HBeAg dương tính
- Nếu không thể tiếp cận xét nghiệm huyết thanh HBV DNA hoặc HBeAg: Dự phòng bằng TDF cho tất cả phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính.
An toàn cho trẻ sơ sinh
Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã kiểm tra tác dụng của việc dự phòng TDF so với giả dược đối với mật độ khoáng xương ở trẻ sơ sinh. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào về mật độ khoáng xương cột sống thắt lưng được đo ở trẻ 1 tuổi. Không chống chỉ định dùng TDF cho phụ nữ cho con bú, vì TDF có nồng độ rất thấp trong sữa mẹ và không có bằng chứng về độc tính ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với TDF qua đường bú mẹ. FDA phân loại TDF là thuốc nhóm B trong thai kỳ nghĩa là không có bằng chứng đầy đủ về nguy cơ ở người[16].
Tổng kết
Tóm lại, TDF bài tiết một lượng nhỏ qua sữa mẹ, nhưng nồng độ thấp không gây độc với trẻ. Mặc dù tờ thông tin sản phẩm TDF không khuyến cáo cho con bú khi dùng loại thuốc này, nhưng các nghiên cứu lâm sàng ủng hộ tính an toàn của thuốc TDF trong thời gian mang thai và cho con bú. Dùng TDF để điều trị kháng virus trong tam cá nguyệt thứ ba được ghi nhận giảm đáng kể nguy cơ lây truyền viêm gan B từ mẹ sang con ở phụ nữ có nồng độ HBV DNA cao. TDF có thể sử dụng an toàn cho phụ nữ mang thai và cho con bú khi có chỉ định, nhưng cần lưu ý đánh giá lợi ích/nguy cơ, theo dõi chức năng thận, xương và sự phát triển thể chất, thần kinh của trẻ sau sinh.
Biên soạn: DS. Phùng Thị Ngân - Dược lâm sàng ngoại trú
