Cập nhật ATA 2026: Khuyến cáo quản lí và điều trị bệnh Graves bằng thuốc kháng giáp trong thai kì

Bệnh graves

Bệnh Graves (GD) là một bệnh tự miễn dịch chủ yếu ảnh hưởng đến tuyến giáp. Đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây cường giáp và xảy ra ở mọi lứa tuổi, đặc biệt là ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Cường giáp Graves do các kháng thể tự sinh chống lại thụ thể hormone kích thích tuyến giáp (TSHR) hoạt động như chất chủ vận và gây ra sự tiết hormone tuyến giáp quá mức, giải phóng tuyến giáp khỏi sự kiểm soát của tuyến yên. Các kháng thể tự sinh chống TSHR cũng là nguyên nhân gây ra bệnh lý hốc mắt Graves (GO) và phù niêm mạc trước xương chày.

Ngoài ra, cơ chế bệnh sinh của GO (và có thể cả phù niêm mạc trước xương chày) liên quan đến sự phối hợp của thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF1R) với các kháng thể tự sinh chống TSHR, gây ra sự giãn nở mô sau hốc mắt và viêm nhiễm. Mặc dù nguyên nhân gây ra GD vẫn chưa được biết rõ, nhưng bằng chứng cho thấy có yếu tố di truyền mạnh mẽ kết hợp với các tác nhân môi trường tiềm tàng ngẫu nhiên ở những cá nhân dễ bị tổn thương về mặt miễn dịch.

Việc điều trị GD không thay đổi đáng kể trong nhiều năm và vẫn là sự lựa chọn giữa thuốc kháng giáp, iốt phóng xạ hoặc phẫu thuật. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc kháng tuyến giáp có thể gây ra dị tật bẩm sinh do thuốc trong thai kỳ, liệu pháp iốt phóng xạ có thể làm trầm trọng thêm bệnh GO và phẫu thuật có thể dẫn đến suy tuyến cận giáp hoặc tổn thương dây thần kinh thanh quản [1].

Định nghĩa ưu tiên về các bất thường trong xét nghiệm chức năng tuyến giáp trong thời kỳ mang thai. Rối loạn chức năng tuyến giáp trong thai kỳ được định nghĩa như sau:

• Suy giáp nguyên phát rõ rệt: Nồng độ TSH (hormon kích thích tuyến giáp) tăng cao (>97,5%) kèm theo nồng độ FT4 giảm (<2,5%)
• Suy giáp cận lâm sàng: Nồng độ TSH tăng cao với nồng độ FT4 (Thyroxin tự do) bình thường (2,5%- 97,5%)
• Suy giáp đơn độc ở mẹ: Nồng độ FT4 giảm với nồng độ TSH bình thường
• Cường giáp rõ rệt: Nồng độ TSH giảm kèm theo nồng độ FT4 và/hoặc FT3 (Triiodothyronin) tăng cao.
• Cường giáp cận lâm sàng: Nồng độ TSH giảm với nồng độ FT4 và hoặc FT3 bình thường

Quản lý và điều trị bệnh Graves trong thời kỳ mang thai

Quản lí bệnh Graves trong thai kỳ

Đối với bệnh Graves trong thai kỳ, nguy cơ các biến chứng sản khoa và nội khoa có liên quan đến kiểm soát mức độ cường giáp của người mẹ và tình trạng duy trì bình giáp trong suốt thai kì. Kiểm soát kém bệnh cường giáp do bệnh Graves có liên quan đến:

• Sảy thai.
• Tăng huyết áp thai kỳ.
• Thai chậm phát triển trong tử cung.
• Thai chết lưu.
• Co giật ở trẻ sơ sinh.
• Cơn bão giáp và suy tim sung huyết ở mẹ trong thai kỳ.

Ở những phụ nữ không mắc bệnh Graves, mối liên quan giữa cường giáp trong nửa đầu thai kỳ và các kết quả thai kỳ bất lợi không nhất quán, và mức độ nguy cơ tăng là khá nhỏ. Một điểm khác biệt quan trọng là ở bệnh Graves, tình trạng cường giáp thường nặng hơn và kéo dài hơn. Do đó, những phụ nữ mắc Graves có cường giáp rõ ngay từ đầu hoặc xuất hiện cường giáp rõ trong thai kỳ cần được điều trị kịp thời nhằm giảm mức độ nghiêm trọng và thời gian nhiễm độc giáp.

Các lựa chọn điều trị bệnh Graves trong thai kỳ bao gồm: Theo dõi đơn thuần, điều trị bằng thuốc kháng giáp (ATD), cắt toàn bộ tuyến giáp trong trường hợp cường giáp không kiểm soát được hoặc xảy ra cơn bão giáp. Dữ liệu còn hạn chế cho thấy việc sử dụng kéo dài dung dịch iod kali bão hòa (SSKI) có thể là một lựa chọn thay thế trong điều trị bệnh Graves ở những vùng đủ iod, đặc biệt khi người bệnh có nguy cơ cao hoặc có chống chỉ định (ví dụ dị ứng) với các phương pháp điều trị thông thường.

Ngoài ra việc Theo dõi thai nhi trong suốt thai kỳ cũng vô cùng quan trọng. Các biện pháp quan trọng để đánh giá nguy cơ thai bao gồm siêu âm tuyến giáp thai nhi, theo dõi nhịp tim thai, trao đổi thường xuyên giữa bác sĩ sản khoa và bác sĩ nội tiết. Trường hợp mẹ có nồng độ TRAb hoặc TSI tăng kéo dài, nhưng không còn tuyến giáp chức năng (ví dụ đã cắt tuyến giáp hoặc đã điều trị iod phóng xạ trước khi mang thai), việc điều trị có thể rất phức tạp. Khi đó có thể cần thuốc kháng giáp (ATD) để điều trị cường giáp cho thai nhi, Levothyroxine (LT4) để duy trì tình trạng bình giáp cho người mẹ.

Các phương án quản lý bệnh Graves trong thai kỳ

• (Bảng 3) bao gồm chỉ theo dõi, điều trị bằng ATD và cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp trong trường hợp cường giáp không kiểm soát được hoặc cơn bão giáp (Bảng 4). Dữ liệu hạn chế cho thấy việc sử dụng lâu dài dung dịch bão hòa kali iodua (SSKI) có thể là một lựa chọn thay thế để điều trị bệnh Graves ở những quần thể đủ iod, đặc biệt nếu có tỷ lệ cao hơn nguy cơ hoặc chống chỉ định (ví dụ: dị ứng) với thuốc thông thường liệu pháp
• Siêu âm tuyến giáp thai nhi, theo dõi nhịp tim thai nhi và liên lạc thường xuyên với bác sĩ sản khoa hoặc chuyên gia về y học bào thai là yếu tố then chốt để đánh giá rủi ro tối ưu.
• Sự kết hợp của nồng độ TRAb và/hoặc TSI trong huyết thanh dương tính kéo dài mà không có tuyến giáp hoạt động bình thường ở người mẹ (chẳng hạn như sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp và có thể sau liệu pháp RAI nếu được sử dụng trước khi thụ thai) có thể đặc biệt khó khăn và có thể cần điều trị kết hợp với thuốc kháng giáp (để điều trị cho thai nhi) và LT4 (để duy trì sức khỏe của người mẹ trong tình trạng bình giáp).
• Điều trị bệnh Graves trong thời kì mang thai

Bảng 1. Rủi ro và hướng dẫn điều trị bệnh Graves trong thời kỳ mang thai

Nồng độ TRAb và/hoặc TSI (Globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp) trong huyết thanh nên được đo lần đầu tiên trong ba tháng đầu thai kỳ, và nếu tăng cao hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường thì cần phải đo lại. Nên lặp lại xét nghiệm này vào tuần thai thứ 18–22 và 30–34 để xác định xem có cần siêu âm thai hay không nếu nồng độ TRAb và/hoặc TSI tăng cao kéo dài.

Bảng 2: khuyến nghị điều trị bệnh Graves bằng thuốc kháng giáp trong thai kỳ

1. Khi chuyển từ MMI sang PTU, nên sử dụng tỷ lệ liều xấp xỉ 1:20 (ví dụ: MMI 5 mg/ngày = PTU 50 mg x 2 lần/ngày).
2. Nếu liệu pháp ATD vẫn cần thiết sau tuần thứ 16 của thai kỳ, vẫn chưa rõ nên tiếp tục dùng PTU hay chuyển sang MMI.

Phụ nữ đang điều trị bằng liệu pháp ATD cho bệnh Graves. Nên xác nhận ngay khi nghi ngờ có thai và liên hệ với bác sĩ, vào thời điểm đó, việc ngừng sử dụng ATD được chỉ định nên được xem xét (Hình 1).

Hình 1: Chiến lược ngừng sử dụng thuốc kháng giáp khi xác nhận có thai

A, Đối với MMI/CMZ (Methimazole/Carbimazole), giai đoạn gây quái thai kết thúc vào khoảng 16 tuần đối với các khuyết tật về da, trong khi nguy cơ mắc các dị tật bẩm sinh khác vẫn ở mức cao nói chung trong suốt ba tháng đầu thai kỳ.

B,  Nguy cơ tái phát bệnh Graves trong vòng 1 năm thường dao động từ 30-70% sau khi ngừng thuốc kháng giáp tùy thuộc vào thời gian điều trị và mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Hình 2: Tiếp xúc với ATD trong 3 tháng đầu thai kỳ và nguy cơ dị tật bẩm sinh.

Các yếu tố quan trọng cần xem xét khi ngừng sử dụng thuốc kháng giáp (ATD) thành công ở bà mẹ trong thai kỳ bao gồm thời gian và liều lượng sử dụng ATD, cũng như các yếu tố liên quan đến sức khỏe bà mẹ, nồng độ TSH, các dấu hiệu của bệnh Graves (ví dụ: bệnh lý mắt do tuyến giáp, bướu cổ), và TRAb của mẹ và/hoặc nồng độ TSI. Nguy cơ tái phát bệnh Graves trong vòng 1 năm thường dao động từ 30% đến 70% sau khi điều trị bằng ATD. Ngừng sử dụng dựa trên các yếu tố rủi ro này.

Bảng 3: Tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh

*Chú thích: CMZ: carbimazole; MMI: methimazole

Khuyến cáo về sử dụng các thuốc kháng giáp trong thai kì

Rủi ro tương đối và tuyệt đối, cũng như các ví dụ về những trường hợp bị ảnh hưởng các hệ cơ quan và mức độ nghiêm trọng của dị tật bẩm sinh, liên quan đến việc mẹ sử dụng thuốc kháng tuyến giáp trong thời kỳ mang thai được tóm tắt từ dữ liệu được báo cáo trong hai nghiên cứu dịch tễ học quy mô lớn.

Bệnh cường giáp Graves tái phát sau khoảng ba tháng. Rất có thể giai đoạn gây quái thai đã qua, khi cần thiết phải bắt đầu lại liệu pháp kháng giáp (ATD). Các nghiên cứu nhỏ đã gợi ý rằng việc sử dụng ATD liều thấp, chức năng tuyến giáp ổn định trong >6 tháng trước khi mang thai (tốt nhất là kèm theo xét nghiệm TSH huyết thanh >0,35), và nồng độ TRAb và/hoặc TSI trong huyết thanh âm tính mang lại cơ hội thuyên giảm cao nhất sau điều trị ATD và hội chứng cai thuốc.

Sau khi ngừng sử dụng thuốc kháng giáp trong thai kỳ, huyết thanh nồng độ TSH, FT4 và khám lâm sàng có thể được theo dõi định kỳ một đến hai tuần trong ba tháng đầu thai kỳ, sau đó cứ hai tuần một lần, bốn tuần trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Sự lựa chọn nên cân nhắc loại thuốc ATD nào an toàn nhất để tiếp tục sử dụng, dựa trên dữ liệu về rủi ro của ATD trong thai kỳ như đã thảo luận.

Trong thời kỳ mang thai, nếu người phụ nữ không đủ điều kiện để ngừng sử dụng thuốc kháng giáp, cần theo dõi chặt chẽ với cân nhắc giảm liều hoặc thậm chí ngừng thuốc ATD trong nửa sau của thai kỳ hoặc trong một số trường hợp, có thể cân nhắc phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp. Các rủi ro liên quan đến việc tiếp tục sử dụng ATD trong thai kỳ cần được xem xét kỹ lưỡng, trong đó dị tật bẩm sinh là vấn đề đáng quan tâm nhất (Hình 2).

Các nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn từ Đan Mạch và Hàn Quốc đã chỉ ra rằng cả carbimazole (CMZ)/MMI và PTU đều được sử dụng trong phụ nữ mang thai có nguy cơ mắc các bệnh lý về phôi thai cao hơn so với phụ nữ không mắc bệnh Graves. Trong nhóm nghiên cứu ở Hàn Quốc, nguy cơ tuyệt đối về tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh trên 1000 trẻ sơ sinh sống tăng thêm 8,8 trường hợp (khoảng tin cậy 3,92–13,70 trường hợp) ở phụ nữ chỉ dùng PTU; 17,1 trường hợp (CI, 1,94–32,15 trường hợp) đối với những người chỉ làm MMI và 16,5 trường hợp (CI, 4,73–28,32 trường hợp) đối với những người dùng cả PTU và MMI, so với phụ nữ mang thai không được kê đơn thuốc này.

Ngoài ra, các loại bất thường dường như là nhẹ hơn ở những người chỉ được điều trị bằng PTU (tức là vùng mặt/cổ và...) so với dị tật được thấy ở MMI (tức là dị tật trải rộng trên bảy hệ cơ quan; xem Hình 2).Do đó, nếu PTU có sẵn tại cơ sở điều trị, nó được ưu tiên hơn MMI làm liệu pháp ATD trong ba tháng đầu thai kỳ. Các nghiên cứu này cũng cho thấy rằng nguy cơ dị tật bẩm sinh không khác biệt đối với các trường hợp mang thai có liều dùng MMI cao, chuyển sang dùng PTU trong ba tháng đầu thai kỳ so với những người khác.

Việc sử dụng MMI được tiếp tục trong suốt ba tháng đầu thai kỳ cho thấy việc chuyển từ MMI sang PTU có thể không ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ dị tật bẩm sinh. Theo các nghiên cứu này, việc chuyển sang sử dụng PTU ở hầu hết phụ nữ trong giai đoạn ba tháng đầu thai kỳ (thời gian trung bình là 44 ngày kể từ khi bắt đầu mang thai trong nghiên cứu của Đan Mạch)

Đây là thời điểm điển hình mà các khía cạnh nhạy cảm nhất của quá trình hình thành cơ quan đã hoàn tất. Do đó, có thể việc tiếp xúc với MMI trong giai đoạn đầu thai kỳ là nguyên nhân chính, yếu tố cơ bản đẫn đến những kết quả này. Trong nghiên cứu của Hàn Quốc, tổng liều MMT tích lũy > 495 mg và thời gian sử dụng kéo đài hơn có liên quan đến việc tăng nguy cơ đị tật, trong khi đó không có mối liên hệ nào như vậy đối với PTU.

Những đữ liệu này cho thấy rằng đối với những phụ nữ tiếp tục cần điều trị bằng thuốc ATD trong thai kỳ mà không chuyển sang PTU trước khi thụ thai, chuyển từ MMI sang PTU có thể làm giảm nguy cơ đị tật bẩm sinh, đặc biệt là khi chuyển đổi sớm trong ba tháng đầu thai kỳ hoặc khi sử dụng MMT liều cao, khi chuyển từ MMI sang PTU có thể sử dụng tỷ lệ liều lượng xấp xỉ 1:20 (ví dụ: MMI 5mg/ngày tương đương với PTU 50 mg hai lần mỗi ngày). Nếu liệu pháp ATD vẫn cần thiết sau 16 tuần thai kỳ chưa rõ nên tiếp tục dùng PTU hay chuyển sang MMI. Vì cả 2 loại thuốc đều có thể gây ra tác dụng phụ và việc chuyển đổi giữa 2 loại thuốc có thể dẫn đến giai đoạn kiểm soát không tối ưu, không thể đưa ra khuyến nghị về việc lựa chọn ATD nào ưu tiên sau tuần thứ 16 của thai kì.

Phụ nữ cần tiếp tục điều trị bằng thuốc kháng giáp trong thai kỳ cần được theo dõi chặt chẽ chức năng tuyến giáp (TSH huyết thanh và FT4 ngay khi xác nhận có thai và cứ sau hai đến bốn tuần) và xét nghiệm TRab và/hoặc TSI trong ba tháng đầu thai kỳ. Sau khi đánh giá, quyết định tiếp tục điều trị bảo tồn bệnh Graves (tức là ngừng thuốc kháng giáp và theo dõi) nên dựa trên tất cả các dấu hiệu triệu chứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm chức năng tuyến giáp.

Cuối cùng, dữ liệu về điều trị bằng ATD và nguy cơ các kết quả sản khoa bất lợi còn hạn chế. Cả phương pháp điều trị bệnh Graves MMI và PTU đều làm giảm nguy cơ sảy thai và sinh non và cân nặng sơ sinh thấp so với trường hợp không sử dụng ATD hoặc cường giáp không kiểm soát được mặc dù đã sử dụng ATD. Các dữ liệu hiện có liên quan đến nguy cơ của ATD ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản chủ yếu đề cập đến độc tính gan và viêm tụy, dường như không có sự khác biệt tổng thể nào về độc tính gan giữa phụ nữ được điểu trị bằng PTU trong thai kỳ so với những người không tiếp xúc với ATD.

Không có dữ liệu liên quan đến nguy cơ mất bạch cầu hạt và viêm tụy trong mang thai, nhưng chúng có thể tương tự như ở những người không mang thai.

Nên thực hiện các xét nghiệm chức năng gan cơ bản và số lượng bạch cầu bất cứ khi nào sử dụng ATD được bắt đầu, tương tự như các khuyến nghị về việc sử dụng ATD ở những người không mang thai.

Biên soạn: DS. Phùng Thị Ngân - Dược lâm sàng ngoại trú