Điều trị sinh học (Biologics) trong bệnh dị ứng: Bước ngoặt thay đổi cách tiếp cận viêm type 2

Tại sao điều trị sinh học là bước tiến quan trọng trong bệnh dị ứng? 

Các bệnh dị ứng như hen phế quản nặng, viêm da cơ địa, mày đay mạn tính hay viêm mũi xoang mạn có polyp từ lâu đã là thách thức lớn trong điều trị. Với những bệnh nhân không có đáp ứng đầy đủ với các thuốc kinh điển như corticosteroid, kháng histamine hay thuốc kiểm soát triệu chứng thông thường, con đường điều trị gần như đi vào bế tắc. 

Điều trị sinh học là bước tiến mới trong quản lý bệnh dị ứng nhờ khả năng tác động trực tiếp vào cơ chế gây bệnh thay vì chỉ làm giảm triệu chứng. 

Điều trị sinh học đã thay đổi hoàn toàn bức tranh đó. Thay vì tác động rộng lên toàn bộ hệ miễn dịch như corticosteroid toàn thân, các kháng thể đơn dòng này nhắm vào đúng phân tử đích - một cytokine hoặc receptor cụ thể đóng vai trò chủ chốt trong chuỗi phản ứng viêm type 2. Kết quả là hiệu quả cao hơn, tác dụng phụ ít hơn, và quan trọng hơn là mở ra khả năng kiểm soát bệnh bền vững dài hạn cho những bệnh nhân từng không còn sự lựa chọn. 

Các nhóm thuốc sinh học điều trị bệnh dị ứng hiện nay

Cơ chế tác dụng của từng nhóm thuốc 

1. Kháng IgE - Omalizumab

Omalizumab là kháng thể đơn dòng IgG1, hoạt động bằng cách gắn trực tiếp vào IgE tự do trong máu, ngắn IgE không thể bám vào receptor trên mast cell và basophil. Khi mast cell không bị kích hoạt, chuỗi phản ứng dị ứng bị chặn đứng ngay từ đầu: Histamine, leukotriene và prostaglandin không được phóng thích, phản ứng dị ứng không xảy ra hoặc giảm đáng kể. 

Một cơ chế thứ hai ít được biết đến hơn: omalizumab còn làm giảm mật độ receptor FcεRI trên bề mặt mast cell, qua đó làm giảm thêm khả năng hoạt hóa tế bào này ngay cả khi còn một lượng nhỏ IgE lưu thông.

Chỉ định được phê duyệt: 

• Hen dị ứng nặng, 
• Mày đay mạn tự phát, 
• Polyp mũi, 
• Dị ứng thức ăn (FDA).

2. Kháng IL-5 – Mepolizumab và Reslizumab

IL-5 là cytokine trung tâm điều phối toàn bộ vòng đời của bạch cầu ái toan (eosinophil): kích thích sinh ra eosinophil từ tủy xương, kéo dài thời gian sống và tăng hoạt tính của chúng tại mô. Khi eosinophil tập trung quá mức ở đường thở hay da, chúng giải phóng các protein độc gây tổn thương mô, duy trì vòng xoáy viêm.

Mepolizumab và Reslizumab gắn trực tiếp vào IL-5, ngăn cytokine này tiếp cận receptor của mình, từ đó làm giảm đáng kể số lượng eosinophil trong máu và mô.

3. Kháng IL-5 Receptor – Benralizumab

Benralizumab có cơ chế khác biệt và mạnh hơn: thay vì chặn IL-5, nó gắn vào chính receptor IL-5Rα trên bề mặt eosinophil. Sự gắn kết này kéo tế bào NK đến và kích hoạt cơ chế ADCC (gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể), tiêu diệt trực tiếp eosinophil. Kết quả là eosinophil bị loại bỏ gần như hoàn toàn, nhanh hơn và triệt để hơn so với mepolizumab.

4. Kháng IL-4 Receptor – Dupilumab

Dupilumab hiện là thuốc sinh học có phạm vi chỉ định rộng nhất trong nhóm bệnh dị ứng và viêm type 2. Bằng cách gắn vào chuỗi IL-4Rα – thành phần chung của cả receptor IL-4 lẫn IL-13 – dupilumab ức chế đồng thời cả hai cytokine này chỉ bằng một phân tử thuốc.

IL-4 và IL-13 cùng nhau điều phối nhiều khía cạnh của viêm type 2: sản xuất IgE, tăng sinh eosinophil, tăng tiết nhầy, xơ hóa mô và kích thích ngứa. Ức chế cả hai cytokine này đồng thời giải thích tại sao dupilumab có hiệu quả trên nhiều bệnh và nhiều cơ quan khác nhau.

5. Kháng IL-13 – Tralokinumab và Lebrikizumab

IL-13 chịu trách nhiệm chủ yếu cho các tổn thương cấu trúc: tăng tiết nhầy, xơ hóa, tái cấu trúc đường thở và tổn thương hàng rào bảo vệ da. Tralokinumab và lebrikizumab nhắm vào đích này và hiện đang được sử dụng chủ yếu trong viêm da cơ địa vừa-nặng, đặc biệt là lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân không phù hợp với dupilumab.

6. Kháng TSLP – Tezepelumab

TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) là cytokine "báo động" (alarmin) – tín hiệu đầu tiên mà biểu mô phát ra khi tiếp xúc với dị nguyên, virus, khói thuốc hay ô nhiễm môi trường. TSLP khởi động toàn bộ chuỗi phản ứng xuôi dòng: kích hoạt tế bào đuôi gai (DC), ILC2 và tế bào Th2, từ đó thúc đẩy sản xuất IL-4, IL-5, IL-13 và toàn bộ đáp ứng viêm type 2.

Tezepelumab chặn TSLP ngay tại điểm khởi phát này, trước khi chuỗi phản ứng kịp lan rộng. Đây là lý do thuốc có hiệu quả trên cả hen tăng eosinophil lẫn hen không tăng eosinophil – ưu điểm nổi bật so với các thuốc sinh học khác vốn chỉ hiệu quả khi có biomarker viêm type 2 rõ ràng.

Chỉ định lâm sàng theo từng bệnh 

Hen phế quản nặng: Đây là lĩnh vực có nhiều thuốc sinh học được phê duyệt nhất. Lựa chọn thuốc dựa vào biomarker của từng bệnh nhân. 

Viêm da cơ địa vừa - nặng: Dupilumab là lựa chọn đầu tay được khuyến cáo trong các hướng dẫn quốc tế. Tralokinumab và lebrikizumab là các lựa chọn thay thế khi bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với dupilumab. 

Mày đay mạn tính tự phát: Theo phác đồ bậc thang: sau khi thất bại với kháng histamine H1 liều cao, omalizumab là thuốc sinh học được chỉ định. Cyclosporine được xem xét ở bước tiếp theo nếu omalizumab không hiệu quả.  

Viêm mũi xoang mạn có polyp: Dupilumab và omalizumab là hai lựa chọn chính. Mepolizumab cũng có chỉ định trong một số trường hợp tăng eosinophil nặng.

Viêm xoang mạn Type 2: Dupilumab hiện là thuốc sinh học duy nhất được phê duyệt cho chỉ định này, với bằng chứng cải thiện rõ rệt điểm triệu chứng SNOT-22 và giảm nhu cầu phẫu thuật.

Dị ứng thức ăn: FDA đã phê duyệt omalizumab để giảm nguy cơ phản ứng phản vệ khi bệnh nhân vô tình tiếp xúc với thức ăn gây dị ứng – chỉ định mang ý nghĩa lớn với những bệnh nhân có tiền sử phản vệ nặng.

EGPA và HES: Mepolizumab được chỉ định cho u hạt bạch cầu ái toan có viêm mạch (EGPA) và hội chứng tăng eosinophil (HES) – hai bệnh lý nặng liên quan đến tăng eosinophil nghiêm trọng.

Chống chỉ định cần lưu ý

Một trong những ưu điểm của thuốc sinh học là ít chống chỉ định tuyệt đối hơn nhiều so với thuốc ức chế miễn dịch kinh điển. Tuy nhiên, vẫn cần thận trọng trong một số tình huống cụ thể. 

Chống chỉ định tuyệt đối: Tiền sử dị ứng hoặc sốc phản vệ với thuốc hoặc tá dược trong công thức.

Cần đánh giá thận trọng: 

• Nhiễm ký sinh trùng chưa điều trị (đặc biệt quan trọng ở Việt Nam và các nước nhiệt đới);
• Lao đang hoạt động
• Nhiễm trùng nặng chưa kiểm soát
• Phụ nữ có thai (đánh giá từng trường hợp)
• Thận trọng khi sử dụng vaccine sống trong thời gian điều trị. 

Lựa chọn thuốc theo Biomarker

Nguyên tắc cốt lõi của điều trị sinh học trong bệnh dị ứng là cá thể hoá dựa trên biomarker. Không có một thuốc nào tốt nhất cho mọi bệnh nhân, mà chỉ có thuốc phù hợp nhất cho từng cá thể.

Quy trình điều trị sinh học từng bước 

Áp dụng điều trị sinh học không phải đơn giản là kê đơn thuốc. Đây là một quy trình có hệ thống, đòi hỏi đánh giá toàn diện trước, trong và sau điều trị.

• Bước 1: Khẳng định chẩn đoán và mức độ bệnh: Chỉ xem xét thuốc sinh học khi bệnh nhân đã được điều trị tối ưu ở bậc điều trị thấp hơn mà vẫn không kiểm soát được bệnh. Với hen, điều này tương đương GINA Step 5.
• Bước 2: Đánh giá phenotype và endotype: Xác định bệnh nhân thuộc kiểu hình nào: dị ứng, tăng eosinophil, viêm type 2, hay không có dấu hiệu type 2. Đây là bước định hướng quan trọng nhất.
• Bước 3: Định lượng biomarker: Đo IgE toàn phần, đếm eosinophil máu ngoại vi, đo FeNO (khi có điều kiện), thực hiện test dị nguyên nếu cần.
• Bước 4: Loại trừ các chống chỉ định: Sàng lọc lao, nhiễm ký sinh trùng, viêm gan B/C, HIV (khi thích hợp), suy giảm miễn dịch và nhiễm trùng cấp tính đang hoạt động.
• Bước 5: Lựa chọn thuốc phù hợp dựa trên kết quả biomarker và chẩn đoán bệnh chính.
• Bước 6: Tiêm thuốc theo lịch trình: Lịch tiêm khác nhau tùy thuốc. Omalizumab 2–4 tuần/lần; Benralizumab 3 liều đầu mỗi 4 tuần, sau đó mỗi 8 tuần; Dupilumab mỗi 2 tuần (một số chỉ định có thể 4 tuần); Mepolizumab và Tezepelumab mỗi 4 tuần.
• Bước 7: Đánh giá đáp ứng sau 4–6 tháng: Các tiêu chí cần đánh giá bao gồm giảm tần suất đợt cấp, giảm nhập viện, giảm nhu cầu corticosteroid toàn thân, cải thiện FEV₁ (ở hen), cải thiện điểm ACT/ACQ, và cải thiện chất lượng cuộc sống qua các thang điểm chuyên biệt (AQLQ cho hen, DLQI cho viêm da, UCT cho mày đay, SNOT-22 cho viêm xoang mạn có polyp).

Nếu đáp ứng tốt, tiếp tục điều trị và đánh giá định kỳ mỗi 6–12 tháng. Nếu đáp ứng không đầy đủ, cần kiểm tra lại chẩn đoán, đánh giá tuân thủ điều trị, rà soát bệnh đồng mắc và cân nhắc chuyển sang thuốc sinh học có cơ chế khác.

So sánh nhanh các thuốc sinh học 

Xu hướng mới: Từ điều trị từng bệnh sang điều trị theo Endotype 

Một trong những thay đổi tư duy quan trọng nhất trong y học dị ứng hiện đại là chuyển dịch từ cách tiếp cận điều trị theo từng bệnh riêng lẻ sang điều trị theo endotype viêm type 2.

Trên thực tế, nhiều bệnh nhân không chỉ mắc một bệnh dị ứng đơn độc. Một người bệnh có thể đồng thời có hen tăng eosinophil, viêm mũi xoang mạn có polyp và viêm da cơ địa – tất cả đều có chung nền tảng là viêm type 2. Trong trường hợp này, lựa chọn một thuốc như dupilumab có thể kiểm soát đồng thời nhiều bệnh, thay vì phải dùng nhiều thuốc riêng lẻ cho từng cơ quan.

Ngược lại, ở bệnh nhân hen nặng không có dấu hiệu viêm type 2 rõ ràng – eosinophil bình thường, FeNO thấp, không dị ứng – tezepelumab là lựa chọn nổi bật nhờ tác động vào alarmin TSLP, đứng trước cả chuỗi phản ứng type 2, và có hiệu quả trên nhiều kiểu hình hen khác nhau.

Đối với thực hành lâm sàng tại Việt Nam, các chuyên gia khuyến nghị xây dựng quy trình lựa chọn thuốc theo bốn bước: 

1. Xác định đúng chẩn đoán và mức độ nặng, 
2. Đánh giá endotype (dị ứng, tăng eosinophil, type 2, non-type 2), 
3. Đo các biomarker có sẵn (IgE, eosinophil máu, FeNO khi có điều kiện), và 
4. Lựa chọn thuốc sinh học phù hợp – sau đó đánh giá đáp ứng sau 4–6 tháng để quyết định tiếp tục hay chuyển đổi liệu pháp. Đây là cách tiếp cận được khuyến cáo trong các hướng dẫn quốc tế cập nhật nhất hiện nay.

Bài viết được tổng hợp và cập nhật theo các hướng dẫn GINA 2025, AAAAI, EAACI và ERS/ATS. Thông tin trong bài chỉ mang tính chất tham khảo, không thay thế tư vấn và chỉ định của bác sĩ chuyên khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng.